Le Pakistan a un des taux de maladies génétiques Mendéliennes le plus élevé du monde, corrélé avec un taux exceptionnellement élevé de mariages consanguins (~65%). Dans cette thèse, nous cherchons à comprendre la cause génétique de différentes maladies génétiques, principalement liées à l’appareil oculaire et à la peau, dans une cohorte de familles pakistanaises, en exploitant la consanguinité comme moyen de faciliter l’identification de mutations récessives.
En tout, nous avons identifié des variantes causales pour de telles conditions dans 98 des 116 familles analysées (taux de réussite de ~84%). Indépendamment des catégories de maladies, nos analyses ont aussi démontré un haut degré d’autozygotie et des mutations fondatrices prévalentes dans la population pakistanaise. Plus de 90% des familles analysées dans ce travail étaient liées à des variantes pathogènes homozygotes dans des gènes connus pour causer des maladies Mendéliennes et plus de 40% d’entre elles avaient des mutations fondatrices.
Collectivement, 61 variantes génétiques distinctes ont été identifiées dans 41 gènes sur un total de 86 familles avec des maladies héréditaires de l’œil. Pareillement, 12 variantes distinctes ont été identifiées dans 5 gènes pour 12 familles avec des conditions héréditaires affectant la peau. En tout, plus de la moitié des variantes génétiques présentées dans cette thèse n’avait pas été publiée auparavant. ABCA4 était le gène le plus fréquemment muté dans les familles souffrant de maladies oculaires (13 sur 86), tandis que HR était le plus communément muté dans les familles avec des troubles de la chute des cheveux. Donc, nos découvertes reflètent raisonnablement la pratique traditionnelle de l’endogamie et la présence de stratifications extensives dans la population pakistanaise. En plus d’étendre le
paysage génétique des maladies héréditaires de l’œil et de la peau, nos découvertes aideront de futurs chercheurs et cliniciens à faire un screening rapide de leurs patients pour des mutations fondatrices, avant de s’embarquer dans un séquençage complet de l’exome ou du génome, facilitant ainsi le conseil génétique au Pakistan. Finalement, nous prédisons que ces découvertes au sujet des troubles affectant la vision ou la peau pourront s’appliquer à d’autres maladies rares présentes chez des individus de cette région, comme la surdité, la déficience intellectuelle ou des défauts de développement.
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Pakistan has one of the world’s highest rates of inherited genetic diseases, likely correlating with the exceptionally high rate of consanguineous marriages (~65%). In this work, we sought to understand the genetic etiology of different monogenetic diseases, principally related to eyes and skin, in a cohort of Pakistani families, in fact by exploiting consanguinity as a means to facilitate identification of recessive mutations.
Overall, we identified causative variants for such conditions in 98 out of the 116 families analyzed (84% success rate). Independently from individual disease categories, our data demonstrate a very high degree of autozygosity and prevalent founder mutations in the Pakistani population. Thus, more than 90% of the pedigrees analyzed in this thesis were linked to homozygous pathogenic variants in known Mendelian disease genes, and over 40% of them had founder mutations.
Collectively, 61 distinct genetic variants were identified in 41 genes in a total of 86 families with inherited eye diseases (IEDs). Likewise, 12 distinct variants were identified in five genes among 12 families with inherited skin conditions. As a whole, more than half of the genetic variants presented in this thesis were not previously published. ABCA4 was the most frequently mutated gene in families with inherited eye diseases (13 out of 86), while HR was commonly mutated in families with hair loss disorders (8 out of 11). Thus, our findings reasonably reflect on the traditional practice of endogamy and the presence of extensive stratification within the Pakistani population. In addition to expanding the current genetic landscape of inherited eye/skin diseases, our findings will help future researchers and clinicians to rapidly screen their patients for known founder mutations before embarking on whole exome or genome sequencing and facilitate genetic counselling in Pakistan. Finally, we
predict that these insights on eye and skin disorders might apply to other rare conditions that affect individuals from this region, such as deafness, intellectual disabilities, and