Aldosterone stimulation of Na⁺ transport, serum and glucocorticoid-induced kinase (Sgk1) expression and ubiquitin-ligase Nedd4-2 phosphorylation

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ID Serval
serval:BIB_42197
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Titre
Aldosterone stimulation of Na⁺ transport, serum and glucocorticoid-induced kinase (Sgk1) expression and ubiquitin-ligase Nedd4-2 phosphorylation
Auteur(s)
Flores Urushima S.Y.
Directeur(s)
Staub O.
Editeur
[s.n.]
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Lausanne
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2004
Langue
anglais
Notes
REROID:R003799944; 30 cm ill.; 1 vol. (pagination multiple)
Résumé
Résumé
Le canal épithélial sensible à l'amiloride, ENaC, est la cible principale de la régulation hormonale dans le rein, particulièrement pour l'insuline et les minéralocorticoides. ENaC est composé de trois sous-unités homologues, α, β et γ et est le facteur limitant du transport sodique au travers de l'épithelium serré du rein. ENaC est hautement exprimé dans la partie distale du néphron sensible à l'aldostérone (ASDN). ENaC est régulé par Sgk1, une kinase Ser/Thr, qui a été identifiée comme un gène de réponse précoce à l'aldostérone, son produit augmentant l'abondance d'ENaC à la surface cellulaire et aussi la probabilité d'ouverture du canal. L'insuline, qui n'affecte pas l'expression génétique de Sgk1, augmente l'activité de Sgk1 via phosphorylation de la kinase. Cependant, il a été suggéré que Sgk1 intègre les voies de régulation du transport sodique de l'insuline et des minéralocorticoides. Le mécanisme de la régulation de ENaC par l'aldostérone et Sgk1 n'est pas entièrement élucidé. Il pourrait impliquer Nedd4-2, une protéine ubiquitine ligase qui régule négativement ENaC en promouvant l'ubiquitylation et l'endocytose du canal.
Un motif riche en proline, le motif PY (xPPxY), se retrouve dans la partie C-terminale de chaque sous-unité de ENaC et permet l'interaction avec les domaines WW de Nedd4- 2. Des délétions et mutations du motif PY des sous-unités β et γ d'ENaC sont à l'origine du syndrome de Liddle, une maladie héréditaire caractérisée par une hypertension, une hypokaliémie et une alcalose métabolique. Nedd4-2, selon la forme épicée, contient deux à trois consensus de phosphorylation par Sgk1 (RxRxxS/T) ce qui indique que Nedd4-2 pourrait être une cible de Sgk1. Sgk1 lui-même contient un motif PY. Nous avons émis l'hypothèse que Sgk1 puisse interagir avec les domaines WW de Nedd4-2 via son motif d'interaction PY et réguler ENaC par la phosphorylation de Nedd4-2. Nous avons exploité le système d'expression de Xenopus laevis et montré que Sgk1 pourrait phosphoryler Nedd4-2 chez Xenopus, primairement sur la Ser444, mais aussi sur la Ser338. Cette phosphorylation dépend de l'act