Le développement de novo de tumeurs malignes après une transplantation d'organe est un problème croissant et l'une des trois causes principales de décès chez les patients greffés et immunosupprimés. De plus, ces cancers sont très agressifs et associés à un pronostic plus grave que chez les patients non-immunosupprimés. Des thérapies immunosuppressives chroniques sont administrées aux patients transplantés afin de prévenir le rejet de l'organe greffé, mais cette immunosuppression chronique les rend également plus sensibles aux cancers, qu'ils soient induits par des virus ou non. La cyclosporine A, un immunosuppresseur courant, cible la voie de signalisation calcineurin/NFAT dans les cellules immunitaires, ce qui est considéré comme la raison du risque accru de cancer. Cependant, la signalisation calcineurin/NFAT est également activée dans les cellules endothéliales en réponse au facteur angiogénique principal VEGF-A et constitue une composante éssentielle de la réponse angiogénique des cellules endothéliales in vitro.
Dans ce travail, nous avons étudié le rôle de calcineurin/NFAT dans l'angiogenèse physiologique et pathologique, ainsi que dans la dissémination métastatique des cellules cancéreuses. Nous avons utilisé des modèles de souris avec une inactivation inductible de calcineurin dans les cellules endothéliales (Cnb1Abec). Nous montrons que cette voie de signalisation est indispensable pour les angiogenèses rétinienne et tumorale, où elle est principalement impliquée dans la stabilisation des anastomoses vasculaires. Alors que la croissance des tumeurs primaires et l'extravasation des cellules tumorales est inchangée, la croissance des métastases est dopée chez les animaux Cnb1Abec. Nous avons également identifié Bmp2 comme une cible de la signalisation calcineurin/NFAT dans les cellules endothéliales et observé son effet anti-tumorigénique sur les cellules cancéreuses in vitro.
Nos résultats montrent que la signalisation endothéliale calcineurin/NFAT est principalement impliquée dans la stabilisation vasculaire, contrairement à un rôle angiogénique plus large de VEGF-A. En outre, ils suggèrent que la thérapie immunosuppressive post-transplantation cible également l'endothélium, ce qui pourrait contribuer au développement agressif du cancer chez les receveurs de greffes d'organes. Une connaissance plus approfondie des mécanismes moléculaires in vivo reste nécessaire pour comprendre le rôle des vaisseaux sanguins dans la croissance des métastases.
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Development of de novo malignancies after solid organ transplantation is an increasing issue and maiignancy accounts for 1/3rd of deaths after transplantation. Moreover, the cancer that arises in the transplant patient is much more aggressive and at a more advanced stage compared to the général population. Chronic immunosuppressive treatment is administered to transplant patients in order to prevent graft rejection, however this continuous immunosuppression also makes them more susceptible to both viral and non-viral related cancers. A common used immunosuppressive therapy, cyclosporine A, targets the calcineurin/NFAT pathway in the immune system. To date, disruption of immune function via inhibition of calcineurin in immune cells is considered to be the primary reason. However, calcineurin/NFAT signaling is also activated in endothelial cells in response to the main angiogenic factor VEGF-A and previous studies suggested that activation of this pathway is an essential component of the angiogenic response of endothelial cells in vitro.
In this study we investigated the rôle of calcineurin/NFAT signaling in physiological and pathological angiogenesis as well as metastatic dissémination. Using mouse models with inducible inactivation of calcineurin in endothelial cells specifically (Cnb1Abec), we show that this pathway is dispensable for angiogenic responses during retinal and tumor angiogenesis, and it is mostly implicated in stabilization of vascular anastomoses. Interestingly, while the growth of primary tumors and tumor cell extravasation was not affected, the metastatic outgrowth was potentiated in Cnb1Abec animais. We further identified Bmp2 as a downstream target of calcineurin/NFAT signaling in endothelial cells and observed its anti-tumorigenic effect on cancer cells in vitro.
Our data show that endothelial calcineurin/NFAT signaling is principally implicated in vascular stabilization, in contrast to a broader angiogenic rôle of VEGF-A. Furthermore, they suggest that post-transplantation immunosuppressive therapy also directly targets the endothelium, potentially contributing to aggressive cancer development in organ transplant recipients. Further knowledge of the exact molecular mechanisms in vivo will be important for understanding the rôle of blood vessels in metastatic outgrowth.