La doxorubicine (DOX) est un antibiotique qui appartient à la famille des anthracyclines. La DOX est largement utilisée dans la thérapie anti-cancer pour traiter les tumeurs hématologiques et solides. Malgré son efficacité, la DOX présente une toxicité cardiaque significative associée à la mort des cardiomyocytes, la fibrose cardiaque, la cardiomyopathie dilatée et l'insuffisance cardiaque. La toxicité cardiaque de la DOX est principalement liée à l'induction d'un stress oxydatif générant des dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) et à la modification de la fonction mitochondriale. Le manque actuel de traitements pour prévenir efficacement la cardiotoxicité de la DOX souligne la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques.
Les récentes données montrent que l'activation des récepteurs al-adrénergiques (al-ARs) peut protéger le cœur contre l'infarctus du myocarde, ainsi que la mort des cardiomyocytes induite par l'ischémie-reperfusion. Dans la présente étude, nous montrons que la stimulation des cardiomyocytes avec des petites doses de la phényléphrine (PE), un agoniste de al-ARs, inhibe de manière significative l'apoptose induite par un traitement avec la DOX. Nos résultats montrent surtout qu'AKAP-Lbc, une protéine d'ancrage de la protéine kinase A exprimé dans les cardiomyocytes, est essentiel pour la transduction des signaux de protection en aval des al- ARs. En particulier, en infectant des cultures primaires de myocytes ventriculaires avec lentivirus codant pour des petits ARN en épingle à cheveux (shRNAs) spécifiques pour AKAP- Lbc, nous avons pu montrer que la suppression de l'expression AKAP-Lbc compromet fortement la capacité de la PE à réduire l'apoptose induite par DOX.
La protection des cardiomyocytes médiée par AKAP-Lbc semble nécessiter de l'activation d'une voie de prosurvival protéine kinase D (PKD) dépendante. En conclusion, AKAP-Lbc semble jouer le rôle de coordinateur de signaux qui protègent les cardiomyocytes contre les effets toxiques de la DOX.
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Doxorubicin (DOX) is an anthracycline antibiotic that is widely used in anti-cancer therapy to treat hematological and solid tumors. Despite its efficacy, DOX displays significant cardiac toxicity associated with cardiomyocytes death, cardiac fibrosis, dilated cardiomyopathy and heart failure. Cardiac toxicity is mainly associated with the ability of DOX to promote oxidative stress through the génération of reactive oxygen species (ROS) and to alter mitochondrial function. The current lack of treatments to efficiently prevent DOX cardiotoxicity underscores the need of new therapeutic approaches.
Recent evidence indicates that activation of al-adrenergic receptors (al-ARs) can protect the heart against myocardial infarction as well as cardiomyocytes death induced by ischemia- reperfusion. In the current study, we show that stimulation of cardiomyocytes with low doses of al-ARs agonist phenylephrine (PE) significantly inhibits the apoptosis induced by DOX treatment. Importantly, our results indicate that AKAP-Lbc, a cardiac A-kinase anchoring protein, is critical for transducing protective signais downstream of al-ARs. In particular, we could show that suppression of AKAP-Lbc expression by infecting primary cultures of ventricular myocytes with lentiviruses encoding AKAP-Lbc speciflc short hairpin (sh) RNAs strongly impairs the ability of PE to reduce DOX-induced apoptosis.
AKAP-Lbc-mediated cardiomyocytes protection appears to require the activation of a protein kinase D (PKD) - dépendent prosurvival pathway. In conclusion, AKAP-Lbc emerges as a coordinator of signais that protect cardiomyocytes against the toxic effects of DOX.