AN INTEGRATIVE SYSTEMS BIOINFORMATICS APPROACH OF THE ENVIRONMENTAL, GENETIC AND MOLECULAR FACTORS REGULATING SLEEP

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Etat: Public
Version: Après imprimatur
ID Serval
serval:BIB_F83443750AF0
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Titre
AN INTEGRATIVE SYSTEMS BIOINFORMATICS APPROACH OF THE ENVIRONMENTAL, GENETIC AND MOLECULAR FACTORS REGULATING SLEEP
Auteur(s)
JAN Maxime
Directeur(s)
Xenarios loannis
Codirecteur(s)
Franken Paul
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2018
Langue
anglais
Résumé
Environmental changes and genetic variations are two important drivers of biological diversity. In complex traits, a multitude of genetic and environmental factors interact and combine in cryptic ways to direct the phenotypic variation. Sleep is a classic illustration of a complex trait that is vital and heritable but still poorly understood. Many aspects of sleep like the timing, duration and quality are regulated by the interaction of two processes: the circadian oscillations and the sleep homeostasis.
In the context of a study that aimed at uncovering more clearly the molecular pathways regulating the sleep homeostat through the ambiguous relationship that exists between sleep- wake cycle and metabolism, we built, assembled, analyzed an extensive multi-scaled dataset using the systems genetics design. Machine learning algorithms and novel high-throughput sequencing technology permit to appraise more precisely and broadly the plethora of physiological and molecular phenotypes that contribute to sleep under disparate circumstances and genetic background, in order to build novel hypotheses based on data-driven discoveries. This dataset is composed of 33 recombinant inbred lines (RIL) from the BXD panel that were interrogated under sleep deprivation and undisturbed conditions for 341 sleep-wake related physiological phenotypes, 124 blood plasma metabolites, and cortical and liver transcriptomics. First analyses pointed out the pervasive effects of sleep deprivation and genetics both at the molecular and behavioral level and the complex interaction between genetic and environmental factors at all phenotypic layers. Then, two novel integrative methods were developed, the first to prioritize candidate genes within large associated genomic regions for physiological or metabolic phenotypes and the second to visualize the meta-dimensionality of the molecular network using the deterministic structure of hiveplots. Our findings led to the discovery of a bidirectional relationship between fatty acid turnover and sleep homeostasis but also between brain slow-waves activity and ionotropic glutamate receptor transport. Using markup language and cloud-based technologies, we aimed at transforming this resourceful, multidisciplinary dataset into an exploitable digital research object. The generation of dynamic analysis reports and workflow metadata promoted the reproducibility this data-object. In addition, tools were developed for the exploration and mining of integrated data. The resulting database and associated web interface ensures the reusability of this dataset and associated methodologies.
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La diversité biologique est dirigée par deux opérateurs importants, les changements environnementaux ainsi que les variations génétiques. Pour les traits dits complexe, leur variation est le fruit de nombreux facteurs génétiques et environnementaux qui vont interagir et se combiner, souvent de manière cryptique. Le sommeil est un exemple-type de trait complexe, il est vital et héritable mais fondamentalement méconnu. La régulation de nombreux aspects du sommeil comme sa durée, timing ou qualité fait intervenir deux processus : les oscillations circadiennes et l’homéostasie du sommeil.
Afin de mieux cerner les voies qui régulent le mécanisme d’homéostasie du sommeil, en particulier celle mêlant le métabolisme, nous avons créé, assemblé et analysé un grand set de données en utilisant une approche dite de génétique des systèmes. Avec l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique et de nouvelles technologies de séquençage à haut-débit, nous avons pu mesurer dans des conditions et contextes génétiques différents de nombreux phénotypes moléculaires ou physiologiques qui contribuent à la régulation du sommeil. Notre approche étant ainsi principalement axée sur la construction d’hypothèse guidée par les données. Ce set est composé de 33 lignées de souris consanguines recombinantes (BXD) dont on a examiné, dans des conditions de privation de sommeil et de contrôle : 341 phénotypes physiologiques liés au sommeil et à l’éveil, 124 métabolites du plasma sanguin, ainsi que leur transcriptome du cortex et du foie. Les premières analyses ont pointé l’effet aigu de la privation de sommeil, de la génétique ainsi que leur interaction sur tous les niveaux de phénotypes. Ensuite, deux nouvelles méthodes d’intégration ont été développées, la première pour prioritiser les gènes opérateurs du sommeil et du métabolisme à l’intérieur de grande région génomique, la deuxième pour visualiser la méta-dimensionalité des données moléculaires via une structure de ‘hiveplot’. Nous avons mis en avant une relation bidirectionnelle entre les modifications d’acides gras et l’homéostasie du sommeil, ainsi que l’activité des ondes lentes du cerveau et le transport de récepteur au glutamate ionotropique. En utilisant le langage de balisage ainsi que des technologies basées sur le cloud, nous avons cherché à transformer ce jeu de données en un objet de recherche numérique. La reproductibilité de cet objet a été améliorée par la génération de rapports d'analyse dynamiques ainsi que de métadonnées. De plus, des outils ont été développés pour l'exploration et l'extraction de données via une interface web et assurent ainsi la réutilisation de ce set et de ces méthodologies associées.

Création de la notice
31/08/2018 14:51
Dernière modification de la notice
20/08/2019 16:24
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