Psoriasis is a chronic-relapsing inflammatory skin disease involving both innate and adaptive immunity. As high levels of antimicrobial peptides (AMPs) are expressed in psoriatic skin, we hypothesized that they could serve as key players in the disease pathogenesis. Using an ELISpot-based screening protocol for antigen-specific T cells, we found that psoriasis patients have a higher frequency of lysozyme-specific T cells compared to healthy donors. lnterestingly, we show that the frequency of lysozyme-specific T cells correlated with disease severity. Moreover, we demonstrated that lysozyme can be presented via class 1/class Il HLA to both CD4+ and CDS+ T cells. ln addition to IFNy, lysozyme-specific T cells also produce IL- 17A and IL-17F, both current therapeutic targets in the treatment of psoriasis. Using an artificial neural network approach, we identified several autoimmune epitopes in lysozyme sequence for bath CD4+ and CDS+ T cells in psoriasis patients. Clonal assays revealed that CDS+ autoreactive T cells can recognize lysozyme peptide through HLA-C0G:02, a major risk factor in psoriasis development and severity. Furthermore, we demonstrate an overexpression of lysozyme mRNA in lesional psoriatic skin that co-localize with CD3E expression on both sides of the dermoepidermal junction. Single cell mRNA sequencing revealed that myeloid cells, including antigen-presenting cells, are a notable source of lysozyme in lesional psoriatic skin. Confocal microscopy reveals that T cells are located in the vicinity of lysozyme-producing cells in lesional psoriatic skin. Finally, we showed that lesional psoriatic skin is infiltrated by lysozyme-specific T cells producing Th1 and Th17 cytokines. Altogether, our findings reveal that lysozyme is a relevant T cell autoantigen in the context of psoriasis.
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Le psoriasis est une maladie immunitaire chronique qui évolue selon un mode de poussée­ rémission, impliquant à la fois l'immunité innée et l'immunité adaptative. Étant donné que des niveaux importants de peptides antimicrobiens sont exprimés dans la peau lésionnelle de patients souffrant de psoriasis, nous avons formulé l'hypothèse qu'ils pourraient être des acteurs clés dans la physiopathologie de cette maladie. Ayant développé un protocole de détection de lymphocytes T spécifique basé sur une quantification par ELISpot, nous avons découvert que certains patients souffrant de psoriasis possèdent un nombre particulièrement élevé de lymphocytes T spécifiques reconnaissant un peptide antimicrobien, le lysozyme, dont la fréquence corrèle avec la sévérité de la maladie. Les lymphocytes T spécifique du lysozyme reconnaissent leur antigène via les complexes majeur d'histocompatibilité de classe I et de classe Il et comprennent des sous-population CD4+ et CD8+. En plus de produire de l'IFNy, les lymphocytes T spécifique du lysozyme produisent également de l'IL-17A et de l'IL-17F, deux cytokines proinflammatoires utilisées actuellement de cible thérapeutique spécifique dans le traitement du psoriasis par anticorps monoclonaux. Utilisant une approche de réseau de neurones artificiels, nous avons identifié plusieurs épitopes au sein de la protéine lysozyme reconnus à la fois par des lymphocytes autoréactifs CD4+ et CD8+. De plus, nous avons démontrés que des clones autoréactifs CD8+ isolés de patients psoriasis reconnaissaient leur épitope via le HLA de classe I C06:02, qui représente un facteur de risque majeur pour le développement et la sévérité du psoriasis. Finalement, nous avons démontrés que la peau lésionnelle de patient souffrant de psoriasis présente des niveaux élevés d'expression de lysozyme produit par les cellules myéloïdes, et est infiltrée par des T autoréactifs reconnaissant le lysozyme, suggérant que le lysozyme est un contributeur majeur dans la Physiopathologie du psoriasis.