The endoplasmic reticulum (ER) kinase and endoribonuclease IRE1 is the most highly conserved and ubiquitously expressed sensor of the unfolded proteins within the ER lumen. IRE1 and its downstream target XBP1 orchestrate differentiation programs and ER-stress responses. Many différent interacting partners have been reported to modulate IRE1 enzymatic activity; yet little is known on the mechanisms that regulate IRE1 expression levels. Here we describe a dual mechanism that controls IRE1 expression. We demonstrate that basai IRE1 levels are pre- defined by répressive epigenetic activity of histone methyl-transferase EZH2. In a subtype of Diffuse Large B cell Lymphoma (DLBCL), characterized by EZH2 gain of function mutations, the IRE1 promoter carried highly increased levels of répressive epigenetic mark H3K27me3 that down-modulated IRE1 expression and activation. However, we showed that conditions of prolonged ER stress could bypass fois layer of régulation by promoting PERK-dependent restoration of IRE1 expression. While re-activation of a functional IRE1 pathway improved survival in presence of sustained ER-stress, reconstitution of the pathway by ectopic XBP1 expression compromised tumor growth in a DLBCL xenograft model. These findings suggest that DLBCLs have evolved a mechanism to decrease the IRE1 branch, thereby favoring tumor growth, but preserved the ability to restore this pathway via PERK in presence of sustained ER- stress. Maintaining the balance between tumor-inhibitory and stress-surviving properties of the IRE1-XBP1 branch represents a unique strategy that these tumors deploy to maximize survival and growth. Altogether our findings indicate that down-regulation of the IRE1-XBP1 pathway contributes to DLBCL tumor survival, and demonstrate how the novel PERK-IRE1 crosstalk restores a functional adaptation response in presence of unresolved ER-stress.
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La kinase et endoribonuclease ire1 du reticulum endoplasmique (re) est une enzyme hautement conservee et omnipresente dans les cellules eucaryotes exerçant la fonction de detecteur des proteines mal pliees dans le lumen de cette organelle. Ire1 et son substrat cible, xbp1, organisent les programmes de differenciation ainsi que les reponses du re au stress. Un grand nombre de proteines partenaires differentes ont ete identifiees comme des modulatrices de l'activite enzymatique de ire1; cependant, les mecanismes qui regulent les niveaux d'expression de ire1 demeurent peu connus. Ici, nous decrivons un mecanisme a deux niveaux qui controle l'expression de ire1. Nous demontrons que les niveaux de base de ire1 sont predefinis par l'activite epigenetique repressive de l'enzyme histone methyl-transferase ezh2. Dans un sous- type du lymphome diffus a grandes cellules b (dlbcl) qui est caracterise par des mutations gain de fonction par la proteine ezh2, le promoteur d 1re1 exprime des niveaux eleves de marques de repression epi genetiques h3k27me3, causant ainsi une diminution de l'expression et de l'activation de ire1. Nous avons cependant demontre que des conditions prolongees de stress du re pouvaient court-circuiter ce niveau de regulation en promouvant un retablissement de l'expression de ire1 via la proteine perk. Alors que la reactivation d'un pathway ire1 fonctionnel a ameliore la survie dans des conditions de stress du re, la reconstitution du pathway par une expression ectopique de xbp1 a compromis la croissance tumorale dans un modele de dlbcl a xenogreffe. Ces resultats suggerent que les lymphomes de type dlbcl ont developpe un mecanisme qui diminue la branche de ire1, favorisant ainsi la croissance tumorale tout en preservant la capacite de retablir cette cascade a travers la proteine perk dans des conditions de stress chroniques du re. Le maintien de l'equilibre entre les proprietes inhibitrices de la croissance tumorale et celles de la survie en conditions de stress du ire1-xbp1, represente ainsi une strategie unique que ces tumeurs deploient pour maximiser la survie et la croissance. Dans l'ensemble, nos resultats indiquent qu'une inhibition du ire1-xbp1 contribue a la survie des lymphomes de type dlbcl, et demontrent de quelle façon l'interaction novatrice perk- ire1 retablit une reponse fonctionnelle et adaptative en presence de stress du re non resolu.