Immune checkpoint inhibitors have improved the treatment landscape of melanoma. However, the response rate differs by melanoma types with 58% in metastatic cutaneous melanoma and less than 10% in metastatic uveal melanoma (mUM) patients. If melanomas share the same cell of origin (melanocytes), the types have distinct genomic and immune profiles. In mUM, a rare and aggressive cancer, tebentafusp is the first treatment to improve survival. Unlike primary uveal melanoma (pUM), little is known about the molecular landscape of mUM. As part of the PEACE (Posthumous Evaluation of Advanced Cancer Environment) study, we performed tumour sampling after death in 10 mUM patients (pts). In total, 414 post-mortem tumour samples were collected (12-68 per pt) from up to 15 metastatic sites per patient. Eight and four of the ten patients received immune checkpoint inhibitors and tebentafusp respectively. We performed detailed histopathological analysis of metastases (mets) and archival primary tumours (365 H&E slides) and targeted panel sequencing in a subset of 8 pts to examine the morphological and molecular landscape of lethal mUM. Multi-sampling enabled us to uncover intra-and inter-patient heterogeneity for tertiary drivers and copy-number alterations. Tumours with SF3B1 and BAP1 mutation have different genomic and histopathological characteristics, even at death. Monosomy 3 is associated with epithelioid cells and found mostly in the liver compared to extra-hepatic sites. mUM mostly presents ‘cold’ and T-cell altered excluded phenotypes. Notably, treatment with tebentafusp was associated with the presence of T- cell infiltrate within metastatic samples. Samples of patients treated with tebentafusp show intra- and inter- tumoral heterogeneity of gp100 and HLA-A expression, suggesting possible mechanisms of resistance to tebentafusp. Our study unveiled associations between the genomic, histopathology, radiological and clinical data in lethal mUM and mechanisms of tebentafusp. In addition, we collected clinical, radiological and costs of 62 melanoma patients treated with ipilimumab-nivolumab (ipi-nivo) at CHUV, Switzerland. The costs associated with ipi-nivo in melanoma are mostly the medication, while toxicity costs are marginal. Patients that experienced high toxicity grades following ipi-nivo also had more benefit from the therapies. Prospective studies with higher number of patients need to confirm it.
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Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ont amélioré le paysage thérapeutique du mélanome. Cependant, le taux de réponse diffère selon les types de mélanome : 58 % pour le mélanome cutané métastatique et moins de 10 % pour le mélanome uvéal métastatique (mUM). Si les mélanomes ont la même cellule d'origine (les mélanocytes), les types ont des profils génomiques et immunitaires distincts. Dans le cas du mUM, un cancer rare et agressif, le tebentafusp est le premier traitement à améliorer la survie. Contrairement au mélanome uvéal primaire (pUM), le paysage moléculaire du mUM est peu connu. Dans le cadre de l'étude PEACE (Evaluation Posthume de l’Environnement du Cancer Avancé), nous avons réalisé des prélèvements tumoraux après le décès chez 10 patients (pts) atteints de mUM. Au total, 414 échantillons tumoraux post-mortem ont été collectés (12-68 par pt) provenant de jusqu'à 15 sites métastatiques par pt. 8/10 et 4/10 pts ont reçu des ICI et du tebentafusp, respectivement. Nous avons réalisé une analyse histopathologique détaillée des métastases (mets) et des tumeurs primaires archivées (365 lames H&E) ainsi qu'un séquençage ciblé chez un sous-ensemble de 8 pts afin d'examiner le paysage morphologique et moléculaire du mUM létal. L'échantillonnage multiple permet de découvrir l'hétérogénéité des mutations tertiaires et des altérations du nombre de copies intra- et inter- patients. Les tumeurs présentant une mutation SF3B1 et BAP1 ont des caractéristiques génomiques et histopathologiques différentes, même au moment de la mort. La monosomie 3 est associée à des cellules épithélioïdes et se trouve principalement dans le foie par rapport aux sites extra-hépatiques. Le mUM présente principalement des phénotypes sans ou avec peu de lymphocytes T mais extra-tumoraux. En particulier, le traitement avec tebentafusp a été associé à la présence d'un infiltrat de cellules T dans les échantillons métastatiques. Les échantillons de patients traités par tebentafusp montrent une hétérogénéité intra- et inter-tumorale de l'expression de gp100 et de HLA-A, suggérant des mécanismes possibles de résistance au tebentafusp. Notre étude a permis de mettre en évidence des associations entre les données génomiques, histopathologiques, radiologiques et cliniques du mUM létale et les mécanismes du tebentafusp. De plus, nous avons recueilli les données cliniques, radiologiques et les coûts de 62 patients atteints de mélanome traités par ipilimumab-nivolumab (ipi-nivo) au CHUV, en Suisse. Les coûts associés à l'ipi-nivo dans le mélanome sont principalement les médicaments, tandis que les coûts de toxicité sont marginaux. Les patients qui ont présenté des grades de toxicité élevés après l'ipi-nivo ont également bénéficié davantage des thérapies. Des études prospectives avec un plus grand nombre de patients doivent le confirmer.