Drug memories that associate contextual cues with the effects of drugs are known to shape persistent drug seeking behaviors in rodents. In abstinent humans, drug cues are known to evoke salient, persistent and overwhelming memories of drug taking experiences, thereby inducing higher risks of craving and relapse.
Since the transfer of glycogen derived lactate from astrocytes to neurons is required for long- term memory, we explored the possibility that disrupting glycogenolysis in astrocyte could impair the acquisition and maintenance of positive affective memories associated with cocaine-associated cues. We have observed that rats treated with intra-basolateral amygdala infusions of the inhibitor of glycogen phosphorylase, 1,4-dideoxy1,4imino- D-arabinitol (DAB) could prevent the formation and the maintenance of cocaine-induced conditioned place preference. Then, we demonstrated that drug memory was rescued by L-Lactate/DAB co-administration through a mechanism requiring the synaptic plasticity related transcription factor Zif268, and extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pathway. Interestingly, co-administration of DAB and L-Pyruvate failed to do so, demonstrating that L- Lactate played a non-metabolic role in this process. Moreover, L-Lactate co-administrated in BLA with dopamine 1 or beta-adrenergic receptors antagonists rescued the effects of these inhibitors, showing that dopaminergic and beta-adrenergic pathways seem to be linked to lactate metabolism during the formation of CPP behavior.
We then targeted the prefrontal cortex (PFC) and showed comparable results in both formation and maintenance of cocaine-induced CPP. In contrast, our observations suggested that glycogen derived lactate has no specific role on drug-related memory in brain regions involved in reward circuitry.
Taken together, these results give a pointer to a signaling role of astrocytic lactate in both acquisition and maintenance of cocaine-seeking behavior following a BLA PFC temporal pathway and open novel therapeutic avenues to reduce the long-lasting impact of drug cues on conditioned responses to
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Les mémoires liées aux drogues qui associent des indices contextuels aux effets des drogues sont connues pour façonner les comportements persistants de recherche de drogue chez les rongeurs. Chez les humains abstinents, ces indices contextuels sont connus pour évoquer des souvenirs saillants, persistants et irresistibles des expériences de prise de drogue, entraînant ainsi des risques plus élevés d'envie et de rechute.
Étant donné que le transfert du lactate dérivé du glycogène des astrocytes aux neurones est nécessaire pour la mémoire à long terme, nous avons exploré la possibilité que la perturbation de la glycogénolyse dans les astrocytes puisse compromettre l'acquisition et le maintien de souvenirs affectifs positifs associés à ces indices liés à la cocaïne. Nous avons observé que les rats traités avec des infusions de l'inhibiteur de glycogène phosphorylase, le 1,4-didésoxy-1,4-imino-D-arabinitol (DAB) dans l'amygdale basolatérale (BLA) pourraient empêcher la formation et la maintenance de la preference de place induite par la cocaïne. Ensuite, nous avons démontré que la mémoire liée à la drogue a été préservée par la co-administration de L-lactate/DAB par un mécanisme nécessitant le facteur de transcription Zif268 associé à la plasticité synaptique et la voie de signalisation de la kinase régulatrice de signal extracellulaire (ERK). Fait intéressant, la co-administration de DAB et de L- Pyruvate échoue à faire de même, démontrant que le L-Lactate a joué un rôle non métabolique dans ce processus. De plus, le L-lactate co-administré dans la BLA avec des antagonistes des récepteurs dopamine 1 ou bêta-adrénergiques a inversé les effets de ces inhibiteurs, montrant que les voies dopaminergiques et bêta-adrénergiques semblent être liées au métabolisme du lactate lors de la formation du comportement de CPP.
Nous avons ensuite ciblé le cortex préfrontal (PFC) et avons montré des résultats comparables dans la formation et le maintien du CPP induit par la cocaïne. En revanche, nos observations ont suggéré que le lactate dérivé du glycogène n'a aucun rôle spécifique sur la mémoire liée à la drogue dans les régions cérébrales impliquées dans les circuits de récompense.
Pris ensemble, ces résultats donnent un rôle de signalisation du lactate astrocytaire à la fois dans l'acquisition et la maintenance du comportement de recherche de cocaïne via à une voie temporelle BLA/PFC et ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques dans le but de réduire l'impact durable des indices contextuels liés aux drogues sur les réponses conditionnées à cocaïne.