Skin has long been a benchmark for early steps of cancer development. Many cancer driver mutations are already found in apparently normal epidermal tissue, pointing to the importance of concomitant dermal changes. Possible genomic altérations in underlying dermal cells remain to be investigated. We find that DNA damage, telomere shortening and chromosome fusions occur at early steps of cancer associated fibroblast (CAF) activation due to loss of CSL (RBP-JK), a DNA binding protein with both NOTCH-related and unrelated functions. Separately from its rôle in transcription, CSL is an essential component of a telomere protective complex, which binds directly to the UPF1, KU70, and KU80 proteins and is required for their association to chromosome ends. In clinically-derived CAFs, in which CSL is down- modulated, persistent genomic instability is associated with N0TCH1 gene amplification and increased expression, which blocks the DNA damage response (DDR) and DDR-mediated growth arrest. The findings are of translational significance as, in an orthotopic model of skin Squamous Cell Carcinoma, genetic or pharmacological inhibition of NOTCH activity suppresses CAF / cancer cell prolifération and expansion.
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La peau a été longtemps une référence pour les premières étapes du développement du cancer. De nombreuses mutations du cancer sont observes déjà dans les tissus épidermiques apparemment normaux, soulignant l'importance des modifications cutanées concomitantes. Les possibles altérations génomiques des cellules dermiques sous-jacentes restent à étudier. Nous trouvons que les lésions de l'ADN, le raccourcissement des télomères et les fusions chromosomiques surviennent aux premiers stades de l'activation des fibroblastes associés au cancer (CAF) en raison de la perte de CSL (RBP-JK), une protéine liant l'ADN avec des fonctions liées à NOTCH et indépendantes. Séparément de son rôle dans la transcription, le CSL est un composant essentiel d'un complexe protecteur des télomères, qui se lie directement aux protéines UPF1, KU70 et KU80 et est nécessaire à leur association aux extrémités chromosomiques. Dans les CAF dérivées des patients, dans lesquelles la CSL est modulée vers le bas, l'instabilité génomique persistante est associée à l'amplification du gène NOTCH1 et à une expression accrue, qui bloque la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) et l'arrêt de la croissance causée par DDR. Les découvertes ont une signification translationnelle puisque l'inhibition génétique ou pharmacologique de l'activité NOTCH dans un modèle orthotopique de carcinome épidermoïde cutané supprime la prolifération et l'expansion des CAF e des cellules cancéreuses.