While much has been learned about the genetics of aging from studies of mutants and transgenes, not much is known about the rôle of natural genetic variants in the évolution of longevity. For my ph.D. thesis, I aimed to identify genes and mechanisms underpinning the évolution of lifespan in the fruit fly, D. melanogaster. We analysed the genomes of a set of populations that have been under selection for longevity for more than 35 years and identified numerous loci presumably subject to selection. Interestingly, we found no enrichment for canonical longevity genes but for immunity genes instead, especiaily in the Toll pathway. To examine whether this immunity signature is causative, I performed infection assays with a rage of pathogens and found that the long-lived lines survive markedly better and differ their age-dependent immune gene expression. Using RNAi, I could show that Toll pathway activity affects lifespan independent of the genomic context of the evolved populations. Since many candidate loci résidé in regulatory régions potentially affecting gene expression, I also examined the transcriptomes of the selection and control lines across three adult âges, using RNA-seq. Age had the largest effect on the transcriptome, including upregulation of genes involved in DNA repair, epigenetic régulation and immunity and downregulation neuronal genes. More than 20% of the transcriptome showed differential expression between the selection regimes; for example, long-lived lines exhibited higher overall expression in genes for chromatin organisation and increased RNA processing characterized expression patterns of postponed aging. In the overlap to our genomic candidates, were genes in the Toll pathway, circadian rhythm and the TOR pathway. Finally, I examined the rôle of the DNA repair factor Prp19 in Drosophila lifespan. Prp19 had been implicated in replicative senescence of cultured human cells and I assessed the effect of its overexpression on a whole organism level. Increasing levels of Prp19 led to an extension of lifespan, improved résistance to oxidative stress, and decreased DNA damage. Together, my dissertation demonstrates a major role of immunity genes in the évolution of aging and identifies Prp19 as an important evolutionarily conserved déterminant of both cellular and organismal lifespan and DNA damage repair.
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Bien qu'une grande quantité d'information à propos des gènes affectant le viellissement a été obtenue à partir d'études de mutants et de transgènes, les variations génétiques naturelles sont actuellement peu connues. Le but de ma thèse de doctorat est d'identifier les variations naturelles soutenant l'évolution de l'espérance de vie chez D. melanogaster. Nous avons étudié les génomes d'un ensemble de populations de mouches maintenues sous sélection pour une longévité accrue pendant plus de 35 ans et nous avons identifié plusieurs loci probablement sujet à la sélection pour longévité. Malgré le fait que nous n'avons pas observé de surreprésentation de gènes canonique de la longévité, nous avons découvert un enrichissement des gènes impliqués dans la réponse immunitaire, en particulier des gènes appartenant à la voie Toll. De plus, nos expériences sur les populations sélectionnées montrent que la longévité est corrélée à une meilleure survie après infection par différents pathogènes et associée à une différence dans le niveau d'expression de ces gènes au cours de vieillissement. J'ai ensuite utilisé des lignes transgéniques d'interférence d'ARN afin de tester l'effet fonctionnel de ces gènes sur la longévité. La baisse d'expression de spâtzle et de Toll augmente légèrement l'espérance de vie, tandis que le silençage génétique de cactus réduit drastiquement l'espérance de vie. En suite, comme de nombreux loci se trouvent dans des régions pouvant potentiellement réguler l'expression des gènes, j'ai examiné le transcriptome des populations sélectionnées et contrôles par RNA-seq à trois stades différents de la vie adulte. De manière générale, le viellissement entraîne une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, la régulation épigénétique et l'immunité, ainsi qu'une baisse de la transmission synaptique. Plus de 20% du transcriptome montrait une différence d'expression entre les régimes de sélections. Chez les populations sélectionnées qui on une longévité élevée, on a observé une augmentation de la transcription des gènes traitant la chromatine et l'ARN et une baisse des oxydorédutases. En comparant les résultats de cette analyse et l'analyse génomique, nous avons identifié un recoupement pour 179 gènes, qui sont impliqués dans la voie Toll, régulation du rythme circadien et la voie TOR. Pour terminer, j'ai examiné le rôle du facteur de réparation de l'ADN Prp19 sur la longévité, montrant que sa surexpression augmente la longévité et la résistance au stress oxidatif et génotoxique et diminue les dommages à l'ADN. Ma dissertation démontre le r°le majeur des gènes immunitaires dans l'évolution de la longévité et identifie Prp19 comme un déterminant conservé important de la longévité et de la réparation de l'ADN.