While cancer immunotherapy has mainly focused on exploiting CDS T cells given their role in the direct elimination of tumor celis, increasing evidence highlights the crucial roi es played by CD4 T cells in anti-tumor immunity. However, their very low frequency, the lack of robust algorithms to predict peptide binding to MHC class Il molecules and the particularly high polymorphism of MHC class Il molecules render the study and use of circulating tumor antigen-specific CD4 T cells challenging. ln this regard, the HLA-DRB3*02:02 gene is encoding an HLA allele that is expressed by half of the Caucasian population, thus offering a way to identify CD4 T cell-defined tumor antigens with broad cancer patient coverage.
Here, we have screened HLA-DRB3*02:02 melanoma patients for tumor-specific CD4 T cell responses. We have observed strong NY-ESO-lm-137/DRB3*02:02 CD4 T cell responses, both in the peripheral blood and in the tumor bed. By characterizing a large collection of NY-ESO­ lm-137/DRB3*02:02-restricted CD4 T cell clones we detected an unexpectedly high cytotoxic potency of these cells and a recurrent TCRal3 usage across patients and healthy donors, as well as at different anatomie localizations (blood and tumor). We cloned this TCR, transduced it in primary human CD4 T cells and we demonstrated its direct aflti-tumor efficiency both in in vitro killing assays and in vivo using NSG mice implanted with HLA-DRB3*02:02 melanoma cells
Overall, we believe that the usage of this specific TCR in ACT in the clinic represents a new, attractive, and safe immunotherapy for the large number of NY-ESO-1 expressing adult and pediatric cancers.
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Bien que l'immunothérapie du cancer se soit principalement concentrée sur l'étude des lymphocytes T CD8 en raison de leur rôle cytotoxique envers les cellules tumorales, de plus en plus de preuves mettent en évidence le rôle crucial joué par les lymphocytes T CD4 dans l'immunité anti-tumorale. Cependant, leur très faible fréquence, le manque d'algorithmes robustes pour prédire la liaison des peptides aux molécules du CMH de clàsse Il et le polymorphisme particulièrement élevé de ces molécules, rendent l'étude et l'utilisation des lymphocytes T CD4 spécifiques des antigènes tumoraux difficiles.
En nous concentrant sur l'allèle HLA-DRB3*02:02, exprimé par 50% de la population caucasienne et sur l'antigène NY-ESO-1123-137 exprimé par un grand nombre de tumeur, nous avons les moyens d'identifier des lymphocytes T CD4 spécifiques à cet antigène capables d'éliminer les cellules tumorales, chez des patients atteints de mélanomes et des donneurs sains. De façon intéressante, nous avons mis en évidence une fonction cytotoxique inattendue de ces lymphocytes T CD4 NY-ESO-li23-137/DRB3*02:02, à la fois dans le sang et dans l'environnement tumoral. Cette grande capacité cytotoxique pourrait être expliquée par la présence récurrente d'un TCR exprimé à la surface de ces cellules. Ce TCR a été cloné et transduit dans des lymphocytes T CD4 humains primaires, puis, après injection de ces cellules dans des souris NSG porteuses de mélanomes, nous avons démontré ses propriétés anti­ tumorales
En conclusion, l'utilisation de ce TCR spécifique pourrait représenter une nouvelle piste thérapeutique innovante, pouvant être adaptée à un large spectre de cancers adultes et pédiatriques pour lesquels l'antigène NY-ESO-1 est exprimé.