After successful rearrangement of the B cell receptor (BCR) in the bone marrow (BM), B cells migrate to the spleen where they become mature. From this moment of their life, they depend mostly on non-redundant survival signais provided by the BCR and by BAFFR, the receptor of B cell activating factor of the TNF family (BAFF).
BAFF binds to three receptors, BAFFR, TACI and BCMA, while its close homologue APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) binds to TACI and BCMA, but not to BAFFR. Although BAFF is produced as a membrane-bound protein, its soluble form is responsible for survival of mature B cells. Because BAFFR, TACI and BCMA respond differently to soluble BAFF trimers and to higher order multimers thereof, this study aimed at characterizing the physiological rôle of the "flap" loop of BAFF that mediates interactions between BAFF trimers. Another aim was to refine requirement of plasma cells for BAFF, APRIL and their receptors using genetic and pharmacological approaches. Two distinct mutations in the flap, a peripheral and a central one, both prevented mutimerization of BAFF trimers, but only the central mutation additionally destroyed signaling of BAFF via BAFFR in vitro and in vivo, including in knock-in mice. Remarkably, receptor binding was unaffected for both flap mutants. The signaling defect was overcome by cross-linking anti-BAFF antibodies, supporting the foliowing scénario: after BAFFR binding, interactions of individual BAFF trimer via flap-flap interactions are required to reach the multimerization threshold required for BAFFR signaling. Regarding plasma cells, a central rôle for BAFF and APRIL in their génération and maintenance was confirmed pharmacologically and genetically, but further investigations will be required to establish the respective contributions of receptors in that process.
The discovery that receptor binding can be uncoupled from biological effects reveal how the TNF family ligand BAFF initiâtes signaling. This also establishes an essential and non-redundant function for the flap of BAFF and suggests that binding and activation of BAFFR by BAFF can be targeted independently to inhibit or activate the function of BAFF.
--
Les cellules B de la moelle osseuse ayant réarrangé avec succès leur récepteur (BCR, récepteur des cellules B) migrent dans la rate où elles terminent leur maturation. Elles dépendront dès cet instant de deux signaux principaux et indépendants pour leur survie: ceux qui proviennent du récepteur des cellules B et ceux générés par BAFFR, le récepteur du facteur d'activation des cellules B de la famille TNF (BAFF).
Le BAFF lie trois récepteurs, BAFFR, TACI et BCMA, tandis que son plus proche homologue, APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) lie TACI et BCMA mais pas BAFFR. Bien que BAFF soit produit sous forme membranaire, c'est sa forme soluble qui détermine la survie des cellules B matures. Comme BAFFR, TACI et BCMA répondent de manière différenciée aux trimers de BAFF et à ses multimères de plus grande taille, cette étude visait la caractérisation du rôle physiologique du "flap" de BAFF, une boucle structurelle qui permet une interaction entre les trimers de BAFF. Un second objectif était l'étude, par des approches génétiques et pharmacologiques, de la dépendance des cellules plasmatiques pour BAFF, APRIL et leurs récepteurs. Deux mutations distinctes du flap, l'une périphérique et l'autre centrale, ont toutes deux prévenu la mutimérisation des trimer de BAFF, mais seule la mutation centrale a interféré en plus avec la signalisation de BAFF via BAFFR in vitro et in vivo, y compris chez des souris knock-in. Par contre, les mutations n'ont aucunement empêché la liaison des mutants de BAFF aux récepteurs, y compris à BAFFR. Le défaut d'activation du signal a pu être corrigé par l'addition d'anticorps anti-BAFF qui pontent les trimers de BAFF, ce qui suggère la séquence d'événements suivants: après la liaison des trimers de BAFF à BAFFR, ceux-ci s'apparient par des interactions flap-flap jusqu'à atteindre le niveau limite d'agrégation de BAFFR requis pour la signalisation. En ce qui concerne les cellules plasmatiques, la contribution importante de BAFF et d'APRIL à la génération et au maintien de ces cellules a été confirmée tant par les approches pharmacologiques que génétiques, alors que d'autres recherches seront nécessaires pour établir les implications respectives des récepteurs dans ce processus.
La découverte selon laquelle l'engagement de BAFFR peut être découplé de son activation révèle la manière dont BAFF initie un signal dans les cellules B. L'identification d'une fonction essentielle et irremplaçable du flap suggère que la liaison et l'activation de BAFFR par BAFF peuvent être exploitées de manière indépendante pour inhiber ou activer la fonction de BAFF.