It is routine to feel the pressure during intense academic periods, or to suffer from an injury. Indeed, we are exposed to stressful events throughout the extent of our lives. Some of these situations occur unexpectedly, thus denying the possibility to develop contingency plans, in which case we refer to uncontrollable or inescapable stressors. Other instances, hereby defined as controllable or escapable forms of stress, allow us to learn associations between sensory cues and noxious stimuli in order to make predictions. These predictions guide future actions with the aim of avoiding sources of stress. Importantly, whether a stressor is escapable or inescapable has greatly contrasting repercussions on behavior. The former often leads to adaptive or coping behaviors, while the latter instead drives pathological adaptations such as behavioral despair, anhedonia and cognitive deficits. However, the neural underpinnings of such divergence are far from being understood. This is the subject I want to address with my PhD thesis.
Stress modifies the function and synaptic properties of different brain regions. My focus is on the epithalamic lateral habenula (LHb), whose neurons are widely activated by predictable and unpredictable stressful events. The habenular complex influences diverse behaviors, including reward seeking and escape from threats, through the control of the dopamine and serotonin signaling in the ventral tegmental area and raphe nuclei, respectively. Notably, stressful experiences evoke synaptic adaptations in the LHb, and these changes have a prominent impact on behavior. Considering the stress susceptibility and behavioral control of habenular neurons, we hypothesized that escapable and inescapable forms of stress might exert dissimilar effects on behavior, through the induction of divergent forms of synaptic plasticity in LHb neurons.
To test this hypothesis, we employed specific behavioral paradigms in order to model escapable and inescapable stress, together with fiber photometry to measure neuronal calcium dynamics, and whole-cell patch-clamp electrophysiology to assess synaptic function. The main conclusion of my doctoral work is that escapable stress promotes coping escape behaviors through the potentiation of AMPA transmission in LHb neurons, whereas inescapable stress drives cognitive impairments by the weakening of habenular glutamatergic synapses. By providing specific synaptic mechanisms within discrete neuronal circuits, my PhD thesis demonstrates that stressful experience differentially modulates behavior by guiding the direction of synaptic plasticity. Altogether, these results broaden our understanding on the biological basis of coping and pathological behaviors, and might prove useful to assign an etiology to stress-driven adaptations that are so frequently observed in the clinic.
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Chacun de nous a souffert un jour d'une blessure, ou a été confronté à des moments de stress notamment lors de périodes d’examens intenses. En effet, nous sommes exposés à des événements stressants tout au long de notre vie. Certaines de ces situations surviennent de façon inattendue sans offrir la possibilité de développer des plans d'urgence, auquel cas on parle de facteurs de stress incontrôlables ou inévitables. Au contraire, lorsque nous pouvons prendre le contrôle de ces situations désagréables, définies ici comme stress contrôlable ou évitable, elles peuvent augmenter nos capacités d’apprentissage. Plus particulièrement, le stress évitable induit des associations entre des signaux sensoriels et des stimuli nocifs dans une perspective d’adaptation, par la prédiction et l’anticipation. En effet, ces prédictions guident les actions futures, propices à éviter les sources de stress. En outre, le fait qu'un facteur de stress soit évitable ou inévitable a des répercussions très contrastées sur le comportement. Le premier cas engendre fréquemment des comportements adaptatifs, tandis que le second entraîne plutôt des adaptations pathologiques telles que la résignation, l'anhédonie et les déficits cognitifs. Cependant, les fondements neuronaux d'une telle divergence sont loin d'être compris. C'est la question que je souhaite aborder avec ma thèse de doctorat.
Le stress modifie la fonction et les propriétés synaptiques de différentes régions du cerveau. Je me concentre sur l'habénula latérale épithalamique (HbL), dont les neurones sont largement activés par des événements stressants prévisibles et imprévisibles. L’HbL influence divers comportements, y compris la recherche de récompenses et l’évitement des menaces, à travers le contrôle de la signalisation de la dopamine et de la sérotonine dans la zone tegmentale ventrale et les noyaux du raphé, respectivement. Les expériences stressantes notamment évoquent des adaptations synaptiques dans les neurones de l’HbL, et ces changements ont des répercussions sur le comportement. Compte tenu de la sensibilité au stress et du contrôle comportemental des neurones habénulaires, nous avons émis l'hypothèse que les facteurs de stress évitables et inévitables induisent des formes divergentes de plasticité synaptique dans les neurones de l’HbL, donnant lieu à des adaptations comportementales distinctes.
Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé différents paradigmes comportementaux afin de modéliser le stress évitable et inévitable, l’imagerie par photométrie en fibre pour mesurer la dynamique neuronale du calcium, ainsi que l'électrophysiologie patch-clamp pour évaluer la fonction synaptique. La principale conclusion de mon travail de doctorat est que le stress évitable favorise les comportements d'évasion grâce au renforcement de la transmission du récepteurs AMPA dans les neurones de l’HbL, alors que le stress inévitable entraîne des troubles cognitifs en affaiblissant les synapses glutamatergiques. En fournissant des mécanismes synaptiques spécifiques dans des circuits neuronaux distincts, ma thèse de doctorat démontre que l'expérience stressante, selon son caractère évitable ou non, a un impact bidirectionnel sur la plasticité synaptique orientant ainsi le comportement. Ces résultats élargissent notre compréhension de la base biologique des comportements d'adaptations et pathologiques, et pourraient s'avérer utiles pour attribuer une étiologie aux adaptations au stress si fréquemment observées en clinique.