Il a été découvert que cibler le métabolisme de la glutamine améliore la réponse immunitaire anti-tumorale. Cependant, le principal producteur de glutamine dans le microenvironnement tumoral (TME) et la voie de signalisation sous-jacente qui régule la production de glutamine restent inconnus. Dans cette étude, j'ai découvert que le liquide interstitiel tumoral contient des niveaux plus élevés de glutamine par rapport à celui du sérum dans des modèles de tumeurs murins et des patients atteints de carcinome hépatocellulaire. En explorant le TME dans un modèle de mélanome de souris, j'ai révélé que les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont les principaux producteurs de glutamine, qui accentue les phénotypes pro-tumoraux et immunosuppresseurs des macrophages associés aux tumeurs (TAM) via une reprogrammation métabolique. Mécaniquement, les lipides produits par les cellules cancéreuses, en particulier le palmitate, stimulent la spécialisation transcriptomique et fonctionnelle des CAF vers des CAF inflammatoires par un processus de détection des lipides qui dépend du TLR4. Ce processus de détection des lipides dépendant du TLR4 active la voie de signalisation Syk-NF-KB pour déclencher la sécrétion d'IL-6 afin d'orchestrer la polarisation inflammatoire des CAF. À la suite de cette spécialisation fonctionnelle induite par les cellules cancéreuses, les CAF augmentent la production de glutamine pour soutenir le phénotype pro-tumoral dans les TAM. Collectivement, nos résultats dévoilent une symbiose métabolique inexplorée entre les cellules cancéreuses, les CAF et les TAM, qui joue un rôle central dans l'orientation de la nature suppressive des TAM pour favoriser la progression tumorale.
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Targeting glutamine metabolism has been discovered to enhance anti-tumor immune response. However, the main producer of glutamine in the tumor microenvironment and the underlying signaling pathway that regulates glutamine production remain unclear. In this study, I found that tumor interstitial fluid contained higher levels of glutamine compared with that in serum in both murine tumor models and hepatocellular carcinoma patients. By exploring the TME in the mice melanoma model, I further revealed that cancer-associated fibroblasts (CAFs) are the main producer of glutamine that in tum supports pro-tumoral and immunosuppressive phenotypes in tumor-associated macrophages (TAMs) via metabolic reprogramming. Mechanistically, cancer cell-produced lipids, particularly palmitate, stimulate transcriptomic and functional specialization of CAFs toward to inflammatory CAFs via a TLR4-dependent lipid sensing process. This TLR4-dependent lipid-sensing process activates Syk-NF-K13 signaling pathway to trigger IL-6 autocrine for orchestrating inflammatory CAF polarization. As a result of this cancer cell-instructed functional specialization, CAFs increase glutamine production to support pro-tumorigenic phenotype in TAMs. Taken together, our findings unveil an unexplored metabolic symbiosis among cancer cells, CAFs and TAMs, that plays a pivota} role on guiding suppressive nature in TAMs for promoting tumor progression.