Parkinson’s disease (PD) is one of the most prevalent neurodegenerative disorders, affecting one to two percent of the population over sixty years old. Although it is usually associated with tremor, rigidity and slowness of movements, deficits of gait and balance deteriorate with disease progression and become a major source of disability. Additionally, although only a minority are affected at the early stages of the disease, most patients with PD will develop a very incapacitating condition called freezing of gait (FOG) during which they suddenly are unable to move forward, as if their feet are “glued to the ground”. The resulting loss of mobility and independence leads to a decline in quality of life and higher mortality rates due to increased risk of falls and subsequent injuries.
Many motor signs are efficiently treated by dopaminergic medication and deep brain stimulation (DBS) of basal ganglia structures. Although patients can also experience temporary locomotor improvements, in most cases available neuromodulation therapies fail to alleviate or can even aggravate gait and balance deficits. Years after implantation, as their burden continues to rise while cardinal symptoms remain partially stable, locomotor symptom reduction remains a therapeutical challenge. Developing novel strategies to address this unmet need and getting insights into the mechanisms underlying control of gait in PD is the pivot of my thesis.
Besides the brain, the spinal cord can also be a target to improve body functions. Its ability to integrate sensory and supra-spinal information can be leveraged to develop neuromodulation therapies. Throughout the last decade, Epidural Electrical Stimulation (EES) of the spinal cord has been proposed as a possible solution for improving locomotor performance in patients with PD. Pre-clinical studies showed promising results by delivering continuous stimulation at the thoracic level of the spinal cord, however translation to patients with PD led to inconclusive and variable results. Instead, we propose to leverage the local spinal circuits of the lower limbs located at the lumbosacral level of the spinal cord. Such a therapeutical approach has been shown to immediately restore locomotor function in patients with spinal cord injury (SCI) by artificially engaging these anatomically intact but functionally dormant sub-lesional neuronal circuits. Moreover, thanks to extensive pre-clinical studies to understand the mechanisms of action of spinal control of locomotion through EES, our laboratory has developed the concept of spatiotemporally targeted EES. Our work to deliver therapies in a manner that mimics as much as possible healthy natural locomotion dynamics has been shown to maximize efficiency and plasticity of therapeutical results across patients with SCI of different sensorimotor severity scales.
We now strive to extend our knowledge to other diseases associated with locomotor deficits. We however envision that additional adaptability of the stimulation to transient and gradual pathological states relayed by the supra-spinal structures may be required to augment therapeutic effect in PD. Using new DBS implantable pulse generators capable of simultaneously sensing local field potentials (LFP) and stimulating the target brain structures, I was able to contribute to the identification of neural biomarkers of gait initiation, termination, modulations of vigor and freezing of gait.
Our laboratory has already validated the feasibility and therapeutical benefits of using EES in combination with DBS to alleviate treatment-resistant gait symptoms of PD in a non-human primate model of the disease. During my Ph.D., I translated this approach to two patients with PD. Targeted EES improved gait and reduced the probability of freezing of gait synergistically with DBS in one patient. Improvements in balance could also be obtained with targeted EES after a rehabilitation period of three months. In the other patient however, no consistent beneficial effects were observed. Preliminary investigations to understand this disparity included a potential influence of dopaminergic medication and the search for peripheral nerve system biomarkers.
Our results highlight the challenges of therapy development despite promising clinical outcomes in the context of PD, which has a highly heterogeneous patient population and includes several confounding factors affecting the reproducibility and generalization of obtained therapeutical effects.
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La maladie de Parkinson (PD) est l'un des troubles neurodégénératifs les plus répandus, touchant un à deux pour cent de la population de plus de soixante ans. Bien qu'elle soit généralement associée à des tremblements, une rigidité et une lenteur des mouvements, les déficits de la marche et de l'équilibre se détériorent avec la progression de la maladie et deviennent une source majeure d'invalidité. De plus, bien qu'une minorité soit affectée aux premiers stades de la maladie, la plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson développeront des blocages de la marche au cours desquels ils sont soudainement incapables d’avancer, comme si leurs pieds étaient "collés au sol". La perte de mobilité et d'indépendance qui en résulte conduit à une diminution de la qualité de vie et à une mortalité accrue en raison d'un risque plus élevé de chutes et des potentielles blessures résultantes.
De nombreux signes moteurs sont efficacement traités à l’aide de médicaments dopaminergiques et par stimulation cérébrale profonde (DBS) des structures des ganglions de la base. Bien que les patients puissent avoir des améliorations locomotrices temporaires, dans la plupart des cas les thérapies de neuromodulation disponibles ne parviennent pas à soulager, ou peuvent même aggraver, les déficits de la marche et de l'équilibre. Des années après l'implantation, alors que leur fardeau continue d'augmenter tandis que les symptômes cardinaux restent partiellement stables, la réduction des symptômes locomoteurs reste un défi thérapeutique. Le développement de nouvelles stratégies pour répondre à ce besoin non satisfait et une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents au contrôle de la marche dans la maladie de Parkinson forment le cœur de ma thèse.
Au-delà du cerveau, la moelle épinière peut également être ciblée pour améliorer les fonctions corporelles. Sa capacité à intégrer l'information sensorielle et supra-spinale peut être exploitée pour développer des thérapies de neuromodulation. Au cours de la dernière décennie, la stimulation électrique épidurale (EES) de la moelle épinière a été proposée comme une solution possible pour améliorer les performances locomotrices des patients atteints de la maladie de Parkinson. Des études précliniques ont montré des résultats prometteurs en fournissant une stimulation continue au niveau thoracique ou cervical de la moelle épinière, mais l’application chez les patients atteints de la maladie de Parkinson a conduit à des résultats non concluants et variables. Au lieu de cela, nous proposons d'exploiter les circuits locaux de la moelle épinière des membres inférieurs situés au niveau lombo- sacré de la moelle épinière. Une telle approche thérapeutique a permis de rétablir immédiatement la fonction locomotrice chez les patients atteints de lésions de la moelle épinière en activant artificiellement ces circuits neuronaux sous-lésionnels anatomiquement intacts mais fonctionnellement dormants. De plus, grâce à des études précliniques approfondies pour comprendre les mécanismes d'action du contrôle spinal de la locomotion par le biais de l'EES, notre laboratoire a développé le concept d'EES ciblée spatio-temporellement. Notre travail pour fournir des thérapies de manière à imiter autant que possible une dynamique naturelle et saine de la locomotion a montré une efficacité et une plasticité accrue chez les patients paralysés avec différents degrés de sévérités sensorimotrices.
Forts de notre expérience avec la stimulation spinale, nous cherchons désormais à étendre cette nouvelle approche thérapeutique à d'autres maladies caractérisées par des déficits locomoteurs. Cependant, nous envisageons qu'une adaptabilité supplémentaire de la stimulation aux états pathologiques transitoires et progressifs relayés par les structures supra-spinales sera nécessaire pour augmenter l'effet thérapeutique dans le cas de la maladie de Parkinson. En utilisant une nouvelle génération de neuromodulateurs DBS capables de détecter simultanément les potentiels de champ locaux (LFP) et de stimuler les structures cérébrales ciblées, j'ai pu contribuer à l'identification de biomarqueurs neuronaux de l'initiation et la terminaison de la marche ainsi que des modulations et des blocages de la marche.
Notre laboratoire a déjà validé la faisabilité et l’efficacité de l’utilisation d’EES en combinaison avec la DBS pour soulager les symptômes persistants de la marche dans un modèle primate de la maladie de Parkinson. Au cours de ma thèse, j'ai appliqué cette approche à deux patients atteints de la maladie de Parkinson. Avec un patient, EES a amélioré la marche de manière synergique avec la DBS. EES a également considérablement réduit la probabilité d’avoir des blocages de la marche et des améliorations de l'équilibre ont pu être obtenues après une période de rééducation de trois mois. Avec
l'autre patient cependant, aucun effet bénéfique reproductible n'a pu être observé. Nos enquêtes préliminaires pour comprendre cette disparité ont inclus une influence potentielle des médicaments dopaminergiques et la recherche de biomarqueurs du système nerveux périphérique.
Ces résultats soulignent les défis liés au développement de thérapies malgré des améliorations cliniques prometteuses dans le contexte de la maladie de Parkinson, qui inclus des patients avec des profils cliniques très hétérogène et comprend plusieurs facteurs de confusion affectant la reproductibilité et la généralisation des effets thérapeutiques obtenus.
Mots-clefs: Maladie de Parkinson, trouble du mouvement, troubles de la marche et de l'équilibre, biomarqueurs neuronaux, stimulation cérébrale profonde, stimulation électrique épidurale, neuromodulation adaptative, neuroprothétique, recherche translationnelle, traduction clinique.