Radiation therapy is routinely used as a standard of care treatment for cancer patients, aiming to target tumor cells with ionizing radiation while minimizing damage to surrounding healthy tissue. Despite significant technological advances to reduce side effects while maximizing tumor irradiation, normal tissue toxicity remains a major constraint, leading to suboptimal dose delivery and poor treatment outcome.
To address this concern, our group conceptualized a new modality of irradiation called FLASH radiotherapy. It consists in delivering irradiation at ultra-high dose rates, at least a thousand times higher than irradiation at CONV dose rate. Since 2014, this approach has shown promise in sparing normal tissue while retaining anti-tumor efficacy, a biological imprint referenced as the “FLASH effect”. To date, FLASH radiotherapy has spread worldwide using different beams and particles (protons, photons, electrons, carbon ion) for pre-clinical and veterinary studies. Numerous investigations have confirmed the FLASH effect, highlighting its potential to increase the therapeutic window and improve treatment outcome of cancer patients.
To date, many groups focus their research on understanding the physical, biochemical, and biological mechanisms driving the FLASH effect. Among the various hypothesis proposed, one theory supports the contribution of immune responses to be partly involved: In the normal tissue, FLASH reduces tissue damages and inflammatory responses. In tumors, the anti-tumor efficacy of FLASH would be sustained as circulating immune cells would be spared, therefore anti-tumor immune contribution would be enhanced after FLASH.
In this work, we aimed at investigating the immune contribution in healthy and tumor tissues using mouse brain and mouse lung as models as well as electron and proton beams. In healthy brain, we found that neurocognition was preserved after 3 x 10 Gy and 10 x 3 Gy FLASH. This beneficial outcome was confirmed using an electrophysiological measurement of synaptic plasticity, called long-term potentiation (LTP). Identification of FLASH-specific markers are ongoing.
In tumors, we found that FLASH and CONV were isoeffective in delaying the growth of many tumors implanted in immunocompetent and immunodeficient mouse strain, using different ablative and immunogenic doses and different particles (proton and electrons). This response was associated with similar immune imprint after both irradiation modalities, suggesting immune contributions are independent of dose rate. Importantly, FLASH remained effective even in immunodeficient or hypoxic conditions, highlighting the potential of FLASH to overcome mechanisms of radiation resistance.
Overall, our findings challenge the immune hypothesis and suggest FLASH's anti-tumor response is not mediated by an enhanced immune contribution. Additionally, FLASH may help overcome radiation resistance, offering potential benefits for the treatment of resistant tumors.
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La radiothérapie est couramment utilisée pour le traitement de patients atteints de cancer. Elle vise à éliminer les cellules tumorales tout en minimisant les dommages aux tissus sains environnants. Cependant, malgré d'importantes avancées technologiques qui visent à réduire les effets secondaires, la toxicité radio-induite sur les tissus sains reste une contrainte majeure et a pour conséquence l’administration de dose sous-optimales pouvant conduire à des récurrences tumorales.
Dans ce contexte, notre groupe a conceptualisé une nouvelle méthode d'irradiation appelée radiothérapie FLASH. Elle consiste à administrer des particules ionisantes à très haut débits, au moins mille fois supérieurs à la radiothérapie conventionnelle (CONV). Depuis 2014, cette approche a montré des effets prometteurs quant à la préservation des tissus sains tout en restant efficace contre les tumeurs, une réponse biologique appelée " effet FLASH". Aujourd’hui, l’effet FLASH a été observé dans de nombreuses études pré-cliniques et vétérinaires, utilisant différents faisceaux de particules (protons, photons, électrons, ions carbone).
À ce jour, de nombreux groupes concentrent leurs recherches sur les mécanismes responsables de l'effet FLASH, et une théorie repose sur la contribution de la réponse immunitaire : dans les tissus sain, la radiothérapie FLASH réduit les dommages ainsi que les réponses inflammatoires. Dans les tumeurs, l'efficacité antitumorale serait maintenue grâce aux cellules immunitaires circulantes qui seraient épargnées par la rapidité de la radiothérapie FLASH. Par conséquent, la réponse immunitaire contribuerait davantage à l’effet antitumoral de la radiothérapie FLASH.
Nous avons évalué cette question en utilisant des modèles murins de poumons et de cerveaux et des faisceaux d’électrons et de protons fonctionnant à haut débit. Dans le cerveau, nous avons montré que la radiothérapie FLASH vs. CONV préserve les capacités cognitives des souris. Cette observation a été confirmée par mesure électrophysiologique de la plasticité synaptique, appelée potentialisation à long terme (LTP). Par ailleurs, les études visant à évaluer la réponse immunitaire induite après la radiothérapie FLASH sont en cours.
D’autre part, nos expériences montrent que les deux modalités d’irradiation sont équivalentes dans le contrôle des tumeurs. Cette iso-efficacité a été systématiquement observée avec différentes tumeurs implantées dans différents modèles murins et en utilisant plusieurs doses et particules ionisantes (protons et électrons). De même, nous avons montré une réponse immunitaire similaire après les deux modalités d'irradiation. En revanche, la radiothérapie FLASH reste efficace dans des conditions d’immunodéficience sévère ou d’hypoxie, indiquant que la radiothérapie FLASH pourrait contourner des mécanismes de radiorésistance.
En conclusion, nos résultats indiquent que la réponse antitumorale de la radiothérapie FLASH n'est pas médiée par une meilleure contribution du système immunitaire qui, au contraire, semble être indépendante du débit de dose. Par ailleurs, la radiothérapie FLASH semble présenter un potentiel prometteur pour le traitement des tumeurs résistantes.
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La radiothérapie est un traitement couramment utilisé pour soigner le cancer. Elle utilise des rayons pour tuer les cellules cancéreuses. Cependant, ces rayons peuvent aussi endommager les tissus sains autour de la tumeur, ce qui entraîne des conséquences néfastes sur la qualité de vie des patients. Au niveau du cerveaux, la radiothérapie peut entraîner des pertes de mémoire.
Pour résoudre ce problème, notre groupe a développé une nouvelle méthode appelée radiothérapie FLASH. Cette technique délivre les rayons au moins mille fois plus rapidement (en millisecondes) que la radiothérapie standard (qui prend quelques minutes). L'avantage principal de la radiothérapie FLASH est qu'elle n'endommage presque pas les tissus sains, tout en détruisant les tumeurs de manière tout aussi efficace que la radiothérapie standard. Depuis 2014, cet effet a été confirmé par plusieurs groupes de recherche utilisant différents outils de radiothérapie sur des modèles animaux. Dans notre groupe, nous avons montré que la radiothérapie FLASH pouvait préserver la mémoire des souris, contrairement à la radiothérapie standard.
Aujourd’hui, nous cherchons à comprendre pourquoi la radiothérapie FLASH n’endommage pas les tissus sains tout en restant efficace contre les tumeurs. La contribution du système immunitaire a été proposée comme une possible explication et pourrait jouer un rôle important. Le système immunitaire est présent chez tous les individus et est essentiel pour combattre les infections bactérienne, virale mais aussi aide à tuer les cellules cancéreuses. Nous avons alors pensé que la radiothérapie FLASH conservait son efficacité sur les tumeurs grâce à une plus grand contribution ou meilleure activation du système immunitaire pour détruire les tumeurs. Dans ce travail de thèse, j’ai exploré cette théorie chez la souris.
Durant mes recherches, j’ai montré que la radiothérapie FLASH était tout aussi efficace que la radiothérapie standard pour détruire les tumeurs. Lorsque j’ai regardé le rôle du système immunitaire, je n'ai trouvé aucune différence entre les deux techniques de radiothérapie. La radiothérapie FLASH ne semble pas activer davantage le système immunitaire. Cette théorie ne peut donc pas expliquer pourquoi la radiothérapie FLASH est toujours efficace contre la tumeur. Au contraire, j'ai trouvé que la radiothérapie FLASH pouvait détruire encore plus de tumeurs chez les souris sans système immunitaire, alors que la radiothérapie standard était moins efficace. Cela signifie que la radiothérapie FLASH pourrait être particulièrement utile pour traiter les patients dont le système immunitaire est affaibli, comme ceux atteints du SIDA. Tout cela en protégeant les autres organes.
En résumé, bien que la radiothérapie FLASH soit très efficace contre les tumeurs et n'endommage pas les tissus sains, nous ne comprenons toujours pas ce phénomène. Nos recherches montrent que ce n'est probablement pas grâce au système immunitaire, ce qui signifie qu'il y a d'autres facteurs à explorer.