CUB domain-containing protein 1 (CDCP1), also known as SIMA135, gp140, CD318, or Trask, is a transmembrane protein frequently overexpressed in several human cancers such as colon, renal, lung, and breast cancers. Several papers have demonstrated that CDCP1 is a potent oncogene that drives cancer development, invasion, and metastasis. However, the role of CDCP1 in prostate cancer and its contribution to tumor progression in the presence of additional genetic events, such as PTEN loss, has not been yet investigated.
To this purpose, in the present work, we generated four new transgenic mouse models of CDCP1:
1. A prostate conditional mouse model in which CDCP1 is overexpressed only in the mouse prostate epithelium, either a) alone or b) in cooperation with loss of Pten;
2. A full body transgenic mouse model where CDCP1 is ubiquitously overexpressed upon tamoxifen activation, either a) alone or b) in cooperation with loss of Pten.
Thanks to these models, we showed that CDCP1 overexpression in prostatic epithelium led to metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) by increasing the activation of the SRC/MAPK pathway. By staining different human prostate cancer tissue macro arrays (TMA), we found that CDCP1 is overexpressed in a subset of advanced human CRPCs, and cooperates with PTEN loss to promote the emergence of this disease. Notably, treatment with anti-CDCP1 immunoliposomes (ILs) loaded with a chemotherapeutic drug, in combination with enzalutamide, significantly inhibits prostate tumor progression. Further, exploiting the full-body CDCP1 overexpressing mouse models, we showed that CDCP1 promotes lymphomagenesis, both alone and in cooperation with the loss of one allele of Pten. In conclusion, we demonstrated that CDCP1 is a potent oncogene that drives both mCRPC and lymphoma development. Since CDCP1 is a transmembrane protein, it can be targeted by either monoclonal antibodies, small molecules or immune-liposomes.
Résumé
Le domaine CUB contenant la protéine 1 (CDCP1), également connue sous le nom de SIMA135, gp140, CD318 ou Trask, est une protéine transmembranaire qui est fréquemment surexprimée dans plusieurs types de tumeurs humaines, tels que le cancer du côlon, du rein, du poumon et du sein.
Plusieurs articles ont démontré que CDCP1 est un puissant oncogène entrainant le développement, l'invasion et les métastases du cancer. Cependant, le rôle de CDCP1 dans le cancer de la prostate et sa contribution à la progression tumorale en présence d'un autre événement oncogénique, tel que la perte d’expression de PTEN, n'a pas encore été étudié.
À cette fin, dans le présent travail, nous avons généré quatre nouveaux modèles de souris transgéniques :
1. Un modèle murin conditionnel de la prostate dans lequel CDCP1 est surexprimé uniquement dans l'épithélium de la prostate, soit a) seul, soit b) en coopération avec la perte d’expression de Pten ;
2. Un modèle de souris transgénique où CDCP1 est surexprimée de manière ubiquitaire lors de son activation induite par le tamoxifène, soit a) seul, soit b) en coopération avec la perte d’expression de Pten.
Grâce aux premiers modèles, nous avons montré que la surexpression de CDCP1 dans l'épithélium prostatique conduit au développement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), en augmentant l'activation de la cascade de signalisation SRC/MAPK. De plus, lors de la coloration de microréseaux tissulaire (TMA) provenant d’échantillons humains du cancer de la prostate, nous avons constaté que CDCP1 est surexprimée dans un sous-ensemble de CRPC humains avancés et coopère avec la perte d’expression de PTEN pour favoriser l'émergence de la maladie. Notamment, le traitement avec des immunoliposomes (ILs) anti-CDCP1 dans lesquels sont encapsulés des agents chimiothérapeutiques, en association avec l'enzalutamide, inhibe
significativement la progression tumorale prostatique. De plus, en exploitant les modèles de
surexpression de CDCP1 de manière ubiquitaire, nous avons montré que CDCP1 initie la tumorigenèse dans les ganglions lymphatiques, à la fois seul et en coopération avec la perte d'un allèle de Pten, et conduit au développement d'un lymphome à cellules B, favorisant l'expansion du centre germinatif.
En conclusion, nous avons démontré que CDCP1 est un puissant oncogène capable d’induire à la fois le mCRPC et le développement du lymphome. De plus, puisqu'il s'agit d'une protéine transmembranaire, des anticorps monoclonaux, des petites molecules ou des immunoliposomes pourraient être utilisés efficacement afin de cibler pharmacologiquement et spécifiquement, CDCP1, limitant ainsi la toxicité systémique.