SUMMARY
Cancer is one of the leading causes of disease-related mortality. In most cases, death is due to the spread of cells from the primary tumor to distant sites causing formation of metastases. To become tumorigenic, cells should acquire ability, including self-sufficiency in growth signals, insensitivity to anti-growth signals, resistance to apoptosis, sustained angiogenesis, limitless replicative potential and tissue invasion and metastasis. Tumor progression depends, in part on the relationship between tumor cells and host tissue stroma, characterized by changes of tumor cell adhesion to their microenvironment and activation of a variety of extracellular proteases that play a role in ECM degradation. integrins are adhesion proteins implicated in tumorigenesis. Their main function is to mediate cell adhesion to the ECM or to other cells and to create a link between the ECM and the cytoskeleton. Tumor cells like normal cells use integrins to attach to ECM, migrate into surrounding tissues and derive survival and growth signals. Integrin-dependent adhesion and migration are thought to play an important role in tumor dissemination.
A strategy was designed to address the role of β1 integrin tumor growth and dissemination. Murine mammary carcinoma (TA3) cells were stably transfected with a soluble β1 integrin construct, which is anticipated to play a dominant negative role, being able to associate with different α-subunits expressed on the cell surface but unable to transduce signals to the nucleus. Results from studies based on soluble β1 integrin TA3 transfectants showed that 1) the integrin expression pattern at the cell surface changed with an induction of α2β1 and α5β1 heterodimers; 2) adhesion to collagens, especially collagen I was increased; 3) tumor dissemination after intrape-ritoneal injection in syngeneic mice was abolished and 4) local growth after orthotopic injection was maintained but delayed. Taken together, the data presented here suggest that β1 integrin plays a potentially important role in the regulation of tumor behavior.
RESUME
Le cancer est une des principales causes de mortalité suite à une maladie. Dans la plupart des cas, la mort est la conséquence de la dissémination de cellules, provenant de la tumeur primaire, dans des endroits distants et causant la formation de métastases. Afin de devenir cancéreuse, une cellule doit acquérir certaines capacités, telles qu'une auto-suffisance en facteurs de croissance, une insensibilité aux facteurs empêchant la croissance cellulaire, une résistance à l'apoptose, une angiogénèse soutenue, un potentiel de réplication illimité et une capacité à pénétrer dans les tissus et à former des colonies métastatiques. La progression d'une tumeur dépend, en partie, de la relation entre les cellules tumorales et les cellules tissulaires de l'hôte. Cette relation est caractérisée par des modifications des cellules tumorales quant à leur adhésion au microenvironnement et à l'activation de protéases qui permettent de dégrader la matrice extracellulaire. Les intégrines sont des protéines impliquées dans le développement tumoral. Leur fonction principale est de réguler l'adhésion des cellules à la matrice extracellulaire, ou à d'autres cellules, et de créer un lien entre cette matrice extracellulaire et le cytosquelette. Les cellules tumorales utilisent également les intégrines pour se lier à la matrice extracellulaire, pour migrer dans les tissus adjacents et pour induire des signaux de croissance et de survie. Ces événements d'adhésion et de migration, qui dépendent des intégrines, jouent un rôle primordial dans la dissémination des cellules cancéreuses.
Une stratégie a été élaborée afin de définir le rôle de l'intégrine β1 durant la croissance et la dissémination des cellules tumorales. Des cellules provenant d'un carcinome de la glande mammaire (TA3) ont été transfectées de manière stable avec un vecteur contenant la séquence codante de la partie extracellulaire de l'intégrine β1. L'intégrine tronquée doit être capable de se lier aux sous-unités α exprimées à la surface de la cellule, mais doit être incapable de transmettre un signal à l'intérieur de la cellule. Les résultats obtenus avec les cellules TA3 transfectées contenant l'intégrine β1 soluble montrent que I) le répertoire d'expression des intégrines à la surface de la cellule a changé en faveur des hétérodimères α2β1 et α5β1; 2) l'adhésion aux collagènes, particulièrement au collagène de type I a augmenté; 3) la dissémination des cellules tumorales après une injection intrapéritonéale est empêchée; 4) la croissance tumorale après une injection orthotopique est conservée mais retardée. Ces résultats montrent que l'intégrine β1 joue un rôle primordial dans la régulation du comportement tumoral.