Multiple signaling pathways have been implicated in the conversion of normal fibroblasts to cancer-associated fibroblasts (CAFs) and could be targeted to suppress this process. At the same time, it is known that CAFs are heterogeneous cell populations, as reflected by the multiplicity of reported CAF effector genes, making unclear which signaling pathway is the bestto target for the suppression of thesè genes.
We report here that fibroblast growth factor (FGF) and transforming growth factor beta [TGFP) are two critical pathways as they both exert dramatic effects in terms of fibroblasts activation. However, although often associated, stimulation of human dermal fibroblasts (HDFs) with FGF2 and TGFpl shows extensive opposite rather than similar control on the expression of many CAF-related genes. Furthermore, the genetic abrogation or pharmacological inhibition of each pathway mimics the stimulation of the opposite one. Downstream of the two pathways, ETV1 is identified as a key transcription factor responsible for the dual control of CAF-gene expression by FGF versus TGF(3 signaling. Importantly, even if through différent mediators, HDFs with inhibition of either FGF or TGFp signaling, or with ETV1 over-expression ail enhance tumorigenicity of squamous cell carcinoma (SCC) cells.
The findings support therefore the idea that the modulation of différent signaling pathways resulting in specific CAF sub-families can converge on promoting tumor formation of neighboring cancer cells. It follows that targeting specific heterogeneous components of the tumor stromal microenvironment is mostly inadéquate and/or dangerous and that more global targeting of the epigenome can be a better approach.
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Plusieurs voies de signalisation ont été impliquées dans la conversion de flbroblastes normaux en flbroblastes associés au cancer (CAFsJ et pourraient être ciblées pour inhiber ce processus. En même temps, il est connu que les CAFs sont des populations cellulaires hétérogènes, comme en témoigne la multiplicité des gènes effecteurs de CAF rapportés, ce qui rend difficile le choix de la meilleure voie de signalisation à cibler.
Nous rapportons ici que le facteur de croissance des flbroblastes (FGF) et le facteur de croissance transformant bêta (TGF(3) sont deux voies critiques car toutes les deux exercent des effets dramatiques en termes d'activation des flbroblastes. Cependant, bien que souvent associée, la stimulation des flbroblastes dermiques humains (HDF) par FGF2 etTGFpi montre plusieurs effets opposés, plutôt que similaires, sur l'expression de nombreux gènes liés aux CAFs. De plus, l'abrogation génétique ou l'inhibition pharmacologique de chacune de ces voies mime la stimulation de l'inverse.
En aval des deux voies, nous avons identifié ETV1 comme un facteur de transcription clé, responsable du contrôle spécifique des gènes effecteurs du FGF versus du TGFp. De manière importante, bien que mettant en jeu des effecteurs spécifiques, l'inhibition des voies de signalisation FGF ou TGFP ou la surexpression d'ETVl ont toutes pour conséquence de stimuler la tumorigénicité des cellules de carcinomes spino-cellulaires. Nos résultats supportent donc l'idée que la modulation de différentes voies de signalisation résultant en des sous-familles spécifiques de CAF, peut promouvoir le développement tumoral des cellules cancéreuses voisines. Par conséquent, le ciblage spécifique des composants hétérogènes du microenvironnement tumoral est largement inadéquat voire dangereux, suggérant qu'un ciblage plus global de l'épigénome pourrait être une meilleure approche.