Microglia, the tissue-resident macrophages of the central nervous system, actively participate in brain development by supporting neuronal maturation and refining synaptic connections. These cells are emerging as highly metabolically flexible, able to oxidize a variety of nutrients to meet their energy demand. Accumulating evidence points towards the involvement of metabolism and differential substrates catabolism in the regulation of cellular function. Lactate, which is abundant in the brain and sustains synaptic activity, also dictates responses of peripheral immune cells. However, the physiological role for lactate in modulating microglial function is still largely unexplored.
My doctoral studies were aimed at filling this gap in knowledge. ln this work, 1 show that microglia can import lactate, and this is coupied with increased lysosomal acidification and upregulation of the monocarboxylate transporter 4 (MCT4}, a protein involved in lactate shuttles. ln vitro, loss of MCT4 in microglia prevents lactate-induced lysosomal modulation and results in defective cargo phagocytosis. Microglia-specific depletion of MCT4 in vivo leads to impaired developmental synaptic pruning, associated with increased excitation in hippocampal neurons, enhanced vulnerability to kainic-acid induced seizures and to the emergence of an anxiety-like phenotype. ln summary, this study highlights the importance of microglial MCT4 for brain circuitries development and function. Given the established raie of microglia in neuropathology, a mechanistic understanding of lactate-dependent microglial modulation may be relevant for targeting microglia in brain diseases.
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Les microglies sont les macrophages résidant des tissus du système nerveux central. Elles participent activement au développement du cerveau en soutenant la maturation neuronale et en affinant les connexions synaptiques. De récentes évidences ont mis en avant leurs flexibilités sur le plan métabolique. Ces cellules sont capables d'oxyder une large variété de nutriments pour répondre à leur besoin énergétique. Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent l'implication du métabolisme et du catabolisme de différents substrats dans la régulation des cellules immunitaires. Le lactate, une molécule abondante dans le cerveau soutenant l'activité synaptique, dicte également les réponses des cellules immunitaires périphériques. Cependant, le rôle physiologique du lactate dans la modulation de la fonction microgliale est encore largement inexploré.
Nous démontrons ici que la microglie peut importer du lactate. Ce phénomène est couplé à une augmentation de l'acidification des lysosomes, ainsi qu'à une augmentation de l'expression du transporteur monocarboxylate 4 (MCT4), une protéine impliquée dans le transport du lactate. ln vitro, la perte de MCT4 dans la microglie empêche la modulation lysosomale induite par le lactate et entraîne un dysfonctionnement des processus de phagocytose. ln vivo, la déplétion de MCT4 dans la microglie lors du développement du cerveau entraîne une altération de l'élagage synaptique. Cette altération s'associe à une augmentation de l'excitation des neurones de l'hippocampe, à une vulnérabilité accrue aux crises épileptique induites par l'acide kaïnique et engendre l'émergence d'un phénotype de type anxieux.
En résumé, cette étude souligne l'importance de la protéine MCT4 dans la microglie pour le développement et la fonction des circuits cérébraux. Étant donné le rôle établi de la microglie dans les neuropathologies, une compréhension mécanistique de la modulation microgliale dépendante du lactate peut être pertinente pour cibler la microglie dans les maladies du cerveau.