Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common primary brain malignancy in adults. With an incidence of 3 in 100,000 individuals it is a relatively rare but devastating condition, with five-year survival rates below 5%. The standard of care therapy for GBM consists of maximal safe resection of the tumor mass, followed by radio-chemotherapy with the DNA-alkylating agent Temozolomide (TMZ), and adjuvant TMZ therapy.
The tumor blood vessel architecture in GBMs is abnormal, resulting in ineffective blood flow and ineffective delivery of chemotherapeutics. Vessel normalizing therapies aim to restore the architecture and function of tumor blood vessels through inhibition of angiogenic cytokines such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). Therapeutic inhibition of the VEGF pathway in unselected populations of GBM patients, however, has failed to provide survival benefits. Résistance to anti- angiogenic monotherapy can be mediated by upregulation of alternative anti- angiogenic pathways such as Angiopoietin-2 (Ang-2). In tumors, Ang-2 can confer therapy résistance to classic anti-angiogenic therapy by protecting endothelial cells from therapeutic VEGF withdrawal.
For my PhD work I tested the hypothesis that simultaneous inhibition of Ang-2 and VEGF can overcome résistance to anti-VEGF monotherapy. Using murine models of glioblastoma we compared the treatment effects of a VEGF antibody (B20) with a bispecific antibody targeting both Ang-2 and VEGF (A2V). We examined treatment effects on the tumor vasculature, immune cell populations, tumor growth, and survival in both the syngeneic GI261 and the patient-derived MGG8 tumor models. We found that in the GI261 model, which displays a highly abnormal tumor vasculature, A2V decreased vessel density, delayed tumor growth, and prolonged survival compared with B20. In the MGG8 model, which displays a low degree of vessel abnormality, A2V induced no significant changes in the tumor vasculature but still prolonged survival. In both the GI261 and MGG8 models A2V reprogrammed protumor M2 macrophages toward the antitumor M1 phenotype. These findings indicate that simultaneous inhibition of Ang-2 and VEGF may prolong survival in mice with GBM by reprogramming the tumor immune microenvironment and delaying tumor growth.
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Le glioblastome multiforme (GBM) est la néoplasie cérébrale primaire la plus fréquente chez l'adulte. Avec une incidence de 3 sur 100,000 individus le GBM est une maladie relativement rare, mais dévastatrice, avec une survie à 5 ans inférieure à 5%. La thérapie standard pour les GBM consiste en une résection maximale de la masse tumorale, suivie par une radio-chimiothérapie avec une molécule à action alkylante de la ADN, nommée Temozolomide (TMZ), et une chimiothérapie adjuvante avec TMZ.
L'architecture des vaisseaux tumoraux dans les GBM est anormale, ce qui rend inefficace le flux sanguin est la délivrance de chimiothérapies. Les thérapies normalisatrices des vaisseaux ont pour but de restaurer l'architecture et la fonction des vaisseaux tumoraux en inhibant des cytokines angiogéniques comme le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). L'inhibition thérapeutique de la voie VEGF dans des populations non sélectives de patients souffrant des GBM n'a toutefois pas montré une amélioration de la survie. La résistance aux thérapies anti- angiogéniques peut être causée par une surexpression de facteurs de croissance angiogéniques comme l'angiopoietin-2 (Ang-2). Dans les tumeurs, l'expression de l'Ang-2 peut protéger les cellules endothéliales d'un sevrage thérapeutique de VEGF et de ce fait causer une résistance thérapeutique.
Pour mon travail de PhD j'ai testé l'hypothèse qu'une inhibition simultanée de l'Ang-2 et VEGF peut surmonter la résistance thérapeutique à l'inhibition aux thérapies anti- VEGF. En utilisant des modèles murins du glioblastome nous avons comparé les effets d'un traitement avec un anticorps contre la VEGF (B20) avec ceux d'un anticorps bispécifique (A2V) qui neutralise l'Ang-2 et la VEGF au même titre. Nous avons comparé les effets de ces traitements sur les vaisseaux tumoraux, les populations immunitaires, la croissance tumorale et la survie dans le modèle syngénique GI261 et le modèle MGG8, dérivé d'un patient. Nous avons trouvé que dans le modèle GI261, qui présente des vaisseaux tumoraux hautement anormaux, A2V diminuait la densité vasculaire et la croissance tumorale et prolongeait la survie en comparaison avec B20. Dans le modèle MGG8, qui présente un bas dégré d'anomalies vasculaires, A2V n'induisait pas des changements significatifs dans les vaisseaux tumoraux, mais prolongeait quand même la survie. Nous avons trouvé que le traitement avec A2V cause une reprogrammation des macrophages associés à la tumeur d'un phénotype pro-tumoral (M2) à un phénotype anti-tumoral (M1).
Ces données indiquent que l'inhibition simultanée d'Ang-2 et VEGF peut prolonger la survie de souris porteuses d'un GBM en reprogrammant l'environnement immunitaire tumoral et en ralentissant la croissance tumorale.