L’éthosuximide est considéré comme le meilleur traitement pour une monothérapie initiale chez les enfants atteints d’épilepsie de type absences, mais les formulations actuellement disponibles sur le marché ne sont pas adaptées aux besoins pédiatriques. Le sirop contient une concentration importante de sucre, il possède un goût particulièrement désagréable et les capsules ne permettent pas une adaptation posologique chez les enfants de moins de 12 ans. Le but du projet européen collaboratif FP7 intitulé KIEKIDS est de développer une formulation d’éthosuximide adaptée à l’usage pédiatrique. Cette étude de phase 1 a évalué la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et la palatabilité de deux nouvelles formulations d’éthosuximide sous forme de granules (A et B) basées sur une technologie de conditionnement multiparticulaire lipidique.
Deux séries de 6 volontaires sains adultes ont participé à cette étude randomisée, croisée et partiellement en aveugle comparant en doses uniques de 10 mg/kg les deux nouvelles préparations de granules, le sirop disponible sur le marché (Zarontin®) et un placebo. Les concentrations d’éthosuximide ont été déterminées par une méthode de chromatographie liquide à haute performance et détection UV. La tolérance digestive et neurologique a été évaluée avec des échelles visuelles analogiques. Les profils pharmacocinétiques, la palatabilité, la sécurité et la tolérance ont été comparés entre ces différentes préparations.
Les granules A ne se sont pas révélés optimaux, en raison d’un goût amer prononcé et d’une adhérence aux parois du récipient, tandis que les granules B ont montré une excellente palatabilité, identique au placebo et une meilleure facilité de préparation. La biodisponibilité relative des granules A comparée au sirop, basée sur le pic de concentration (Cmax) et l’aire sous la courbe (AUC0-∞) normalisés à la dose, s’est révélée respectivement de 94% (IC90% : 76-115%) et 96% (91-102%). Pour les granules B, les résultats étaient de 88% (82-94%) et 93% (89-97%). Le temps de pic (tmax) des granules a montré un délai de 0.75 h (0.5-4.05 h) comparé à celui du sirop de 0.5 h (0.2-0.8 h). Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu’un modèle bicompartimental rendait adéquatement compte des observations. Les échelles visuelles analogiques de tolérance suggéraient une atténuation des vertiges transitoires (pour les granules A et B), de la fatigue (granules A) et de l’anxiété (granules B) par comparaison avec le sirop, au pic de concentration.
En conclusion, la nouvelle formulation de granules B a démontré un profile favorable en vue d’une utilisation en pédiatrie, se révélant neutre au goût, bioéquivalente, bien tolérée, sans sucre, tout en permettant une adaptation précise de la posologie au poids corporel. Ces résultats confirment que la technologie multiparticulaire lipidique est prometteuse pour de futurs développements de formulations pédiatriques. Cette étude a également permis de décrire selon un modèle précis la pharmacocinétique de l’éthosuximide, mal décrite jusqu’à ce jour.
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Ethosuximide, the first-line therapy for childhood absence epilepsy, is currently formu- lated as a syrup (Zarontin®, Pfizer) with a bitter taste and high sugar content, poorly adapted to children, and a ketogenic diet. The collaborative European FP7 project KIEKIDS aimed at developing an innovative sugar-free, tasteless formulation conveni- ent for pediatric use. This dual Phase-I study evaluated two granule formulations based on lipid multiparticulate (LMP) technology. Two panels of 6 healthy adult volunteers un- derwent a randomized, placebo-controlled, partly blinded, 3-way cross-over trial, com- paring ethosuximide granules A or B with placebo granules and syrup at single 10 mg/ kg doses. Corresponding plasma pharmacokinetic profiles of ethosuximide were com- pared, along with palatability, safety, and tolerability. The LMP granule A proved sub- optimal due to bitterness and adherence to beaker walls, while the optimized granule B revealed excellent palatability, similar to placebo granules, and low adherence to glass. The relative bioavailability of granules A versus syrup, based on dose-normalized Cmax and AUC0–∞ was 93.7% [90% CI: 76.3–115.1] and 96.1% [91.0–101.5], respectively. For granules B it was 87.6% [81.6–94.0] and 92.5% [88.5–96.6], respectively, with slightly delayed tmax.f07o.5–h0 [4.05] compared to syrup 0.5 h [0.3–0.8]. Tolerability visual nalog scales revealed a trend for statistically non-significant improvement versus syrup at peak (30 min) for transient dizziness (both granules), fatigue (granules A), and anxiety (granules B). The innovative ethosuximide granule formulation B achieves a suitable