Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique, évoluant par poussées, qui affecte principalement la peau dont la manifestation la plus fréquente est constituée par des papules érythémateuses ou des plaques couvertes de squames {psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaris). Un dérèglement du système immunitaire, qui entraîne une hyperprolifération des kératinocytes épidenniques et une inflammation de l'épiderme et du derme, se trouve à l'origine de la pathogenèse du psoriasis. Le psoriasis est une maladie auto-immune systémique : outre la peau, d'autres organes peuvent également être atteints. Les options de traitement sont variées : traitements topiques, photothérapie UV en cas de psoriasis étendu et traitements systémiques dans les formes graves et invalidantes. La thérapie systémique comprend le traitement conventionnel immunosuppresseur et les médicaments biologiques (produits immunothérapeutiques) qui ciblent, de façon sélective, les molécules responsables du renouvellement excessif des cellules de la peau et de l'inflammation. Les médicaments biologiques, qui se répartissent dans différentes classes pharmacologiques, agissent en bloquant sélectivement certaines cytokines responsables des processus inflammatoires (par exemple TNF, IL-17 ou IL-23). L'introduction des biomédicaments a bouleversé l'arsenal thérapeutique du psoriasis, en permettant d'améliorer l'évolution de la maladie mais, en même temps, peut entraîner une augmentation du risque d'effets indésirables, notamment en ce qui concerne les bloqueurs du facteur de nécrose tumorale {TNF). Les effets secondaires rencontrés lors du traitement anti-TNF comprennent un risque plus élevé d'infections, de réactions immunitaires et de formation d'anticorps anti anti-TNF, ainsi que le déclenchement d'une forme particulière de lupus érythémateux, appelé lupus érythémateux induit par les anti-TNFs (ATIL). Notre laboratoire a largement étudié le lien existant entre le TNF et une autre cytokine : Interféron de type I et nous avons mis en évidence que le blocage prolongé du TNF peut engendrer une sécrétion accrue d'interféron de type 1. Dans ce cadre, une étude récente a montré que le « Yin Yang entre TNF et IFN de type 1 » entraîne l'un des effets secondaires concernant la thérapie par anti-TNF : le « psoriasis paradoxal ». Le but principal de ce travail est d'évaluer le rôle du « Yin Yang » TNF/IFN dans le développement d'anticorps anti anti-TNF {ADA) et d'ATIL lors d'un traitement anti-TNF. Par conséquent, cette étude se concentre sur l'activité des lymphocytes B, cellules productrices d'anticorps. Grâce aux essais effectués sur échantillons sanguins de donneurs de sang, de patients atteints de psoriasis et d'animaux de laboratoire, nous avons démontré que la surproduction d'IFN induite par le traitement anti-TNF peut contribuer à la génération d'anticorps anti anti-TNF et à une perte d'efficacité des bloqueurs du TNF. De plus, l'analyse des auto-anticorpsrévèle que leur taux est plus élevé sous traitement anti-TNF et, dans des modèles murins, qu'ils apparaissent rapidement en présence d'une concentration élevée d'interféron de type 1. A partir de cette étude, il sera possible de détecter des marqueurs spécifiques afin d'empêcher la survenue d'effets indésirables ainsi que la perte d'efficacité des biomédicaments, en réduisant parallèlement les risques et les les coOts relatifs à la prise en charge de ces patients.
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Anti-TNFs have become a benchmark in the treatment of numerous autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, and psoriasis. With more than 20 years of experience of the anti-TNF class of drugs in the clinic, several side-effects have become apparent over time. Chronic TNF neutralization, as expected, increases susceptibility to infections and there is evidence of increased chance of developing cancer. Besides those undesired effects, anti-TNFs are associated with elevated frequencies of anti-drug antibodies (ADA), and, in addition, 0.2- 1% of patients develop anti-lNF induced lupus erythematosus (ATIL). We have previously shown that TNF inhibition shifts the equilibrium of TNF and type I interferons towards an excessive type I interferon response, (Yin Yang of TNF and type I IFN). Here, we show that a similar pathomechanism underlies B cell-mediated autoimmunity and the formation of ADA during anti-TNF treatment. In fact, despite having similar immunogenicity potentials, anti-TNF adalimumab showed significantly higher frequency of ADA as compared to patients receiving anti-IL12/23 ustekinumab. Accordingly, patients treated with adalimumab but not patients treated with ustekinumab showed increased serum type-1 IFN. Moreover, adalimumab treated patients with detectable ADA, but not ADA-negative patients displayed increased serum IFN indicating a pathogenic role for anti-TNF induced type-1 IFN production in ADA development. In a mouse model, the activation of the type-1 interferon pathway led to accelerated ADA formation during anti-TNF treatment. Furthermore, type-1 interferon is known to play a role in the activation of follicular T helper cells (Tfh), which, in turn, drive the activation of B cells. Patients under anti-TNF therapy showed more circulating Tfh cells and a correlation between interferon-alpha and IL-21 serum levels. These findings indicate that, in patients under anti­lNFs, unabated type I interferon production might facilitate Tfh cells-induced plasma cells development, ADA formation and secondary loss of efficacy. In addition, we show that adalimumab but not ustekinumab is associated with an increase of antinuclear antibodies (ANA) in psoriasis patients. In-vitro, anti-TNF treated plasmacytoid dendritic cells propelled B cell­ activation and enhanced lgG-production, an effect that was critically dependent on type I interferon. In a mouse model of lupus, anti-TNF accelerated ANA formation, led to early glomerular lgG-deposition and serum-creatinine increase. These observations indicate a pathogenic role for the dysbalance of 1NF and type I interferon also in the development of ATIL.