SUMMARY
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are transcription factors belonging to the superfamily of nuclear receptors and control many cellular and metabolic processes. Among the three isotypes, PPARα, β and γ, identified in vertebrates, PPARβ is the predominant PPAR isotype expressed in brain, particularly in neurons and exhibits a very high expression in the central nervous system (CNS) during early embryogenesis, suggesting a role of PPARβ in brain maturation. To investigate this role, we established PPARβ null embryonic stem (ES) cells by homologous recombination and examined the effect of homozygous PPARβ disruption on ES cell differentiation into neuronal cells. We demonstrated that in early steps of neural differentiation, PPARβ conferred resistance to retinoic acid-induced apoptosis by a mechanism which involved neither the PI3K/Akt pathway nor the mitochondrial pathway. We also assessed the effect of PPARβ deletion during the appearance of neurites and their guidance through different developmental stages. Taken together, our results strongly support a role of PPARβ in preventing cell death and participating to the neural differentiation.
In the second part, we studied the role of PPARβ in ischemic brain injury. Stroke represents the third leading cause of death in developed country. Mouse models of focal cerebral ischemia have been used by means of permanent occlusion of the middle cerebral artery (MCAO) in PPARβ-/- and wild-type (WT) mice. Interestingly, the infarct volume measured three days post-MCAO was significantly larger in PPARβ-/- mice than in the WT mice. The neuronal and glial responses to ischemic brain damage were then compared in WT and PPARβ-/- mice using immunohistochemistry. The major increase of reactive astrocytes seen in WT mice at the boundary of the infarcted zone was reduced in the PPARβ-/- mice. A molecular approach is now being used to better understand this process. These results suggest a protective role for PPARβ in cerebral ischemia and mechanisms of this protective action are discussed.
RESUME
Les récepteurs nucléaires peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) sont des facteurs de transcription contrôlant de nombreux processus cellulaires et métaboliques. Trois isotypes de PPAR chez les vertébrés ont été décrits: α, β et γ. PPARβ est l'isotype le plus exprimé dans le cerveau, particulièrement dans les neurones et présente une très forte expression dans le système nerveux central (SNC) durant les stades précoces de l'embryogenèse. Cependant, la fonction physiologique de l'isotype PPARβ dans le SNC demeure peu connue. Le rôle potentiel de PPARβ dans la neurogenèse a été ainsi abordé. Dans ce but, nous avons généré des cellules souches embryonnaires (ES) dépourvues du gène PPARβ par recombinaison homologue et étudié l'effet de l'ablation de PPARβ sur la différenciation des cellules ES en neurones. Nous avons démontré que durant les étapes précoces de la différenciation neurale, PPARβ confère une résistance à l'apoptose induite par l'acide rétinoïque par un mécanisme n'impliquant ni la voie de signalisation PI3K/Akt ni la voie mitochondriale. Nous avons également étudié l'effet de la perte de PPARβ durant la formation des neurites et de leur guidance. Nos résultats révèlent que PPARβ joue un rôle anti-apoptotique et participe à la différenciation neuronale. Dans la deuxième partie, le rôle de PPARβ dans l'ischémie cérébrale a été étudié sachant que les accidents vasculaires cérébraux constituent la troisième cause de mortalité dans les pays occidentaux. L'ischémie cérébrale a été réalisée selon la méthode d'occlusion permanente de l'artère cérébrale moyenne droite par électrocoagulation chez des souris dépourvues de PPARβ (PPARβ-/-) et chez des souris contrôles (PPARβ+/+). Le volume de la lésion ainsi généré a été mesuré 3 jours après l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne. Chez les souris PPARβ-/-, le volume lésionnel est signifïcativement plus grand que chez les souris PPARβ+/+. L'étude des réponses cellulaires (neuronales et gliales) induites par l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne révèle un plus grand nombre d'astrocytes activés à la bordure de la lésion chez les souris PPARβ+/+ par rapport aux souris PPARβ-/-. Une approche moléculaire a été ensuite utilisée pour tenter de comprendre ce phénomène. Nos résultats suggèrent fortement un rôle protecteur de PPARβ dans l'ischémie cérébrale pour lequel plusieurs mécanismes sont discutés.