Tumorigenesis defines the transformation of a normal cell into a cancer cell. After several genetic mutations, the cell will acquire the different properties of malignant cells, including exacerbated proliferation, metastasis, evasion of cell death and immunosurveillance, and dysregulated metabolism and epigenetics. Those changes increase the energy consumption of cancer cells and generate cellular stress, which can disrupt protein homeostasis. Then signaling pathways involved in the proteostasis such as the Unfolded Protein Response and the Ubiquitin-Proteasome System are essential to maintain the balance between proteins synthesis and degradation. Therefore, targeting these pathways to disrupt the protein homeostasis to promote cell death represents a promising approach for new cancer therapies. In this project, we focused our investigations on B cell malignancies, highly sensitive to the imbalance in proteins synthesis. Our goal is to highlight new targets for two different types of cancer: The Multiple Myeloma (MM) and the Diffuse Large B cell lymphoma (DLBCL).
Multiple Myeloma is a plasma cell malignancy, characterized by a monoclonal gammopathy. One of the first line of therapy against Multiple Myeloma is proteasome inhibitors, due to the heavy quantity of immunoglobulins that these cells produce. However, many patients become refractory or unresponsive to proteasome inhibitors treatments. In the first part of this project, we discovered that the DDI2-NRF1 pathway is responsible for the adaptation of Multiple Myeloma cells to proteasome inhibition. Then, we demonstrated that depletion of DDI2 increases the sensitivity of Multiple Myeloma cells to proteasome inhibitors. Therefore, DDI2 could represents a suitable target for the treatment of Multiple Myeloma.
The Diffuse Large B Cell Lymphoma is the most common subtype of Non-Hodgkin Lymphomas. A previous study in our lab demonstrated that the IRE1-XBP1 branch of the UPR is silenced in the Germinal Center B cell-like subtype (GCB). In the second part of this project, we showed that the PERK-ATF4 signaling can restore IRE1 expression upon prolonged ER stress. Finally, we demonstrated that pharmacological inhibition of PERK increases the sensitivity of the GCB DLBCL to sustained ER stress.
In conclusion, this work showed that these B cells malignancies are very sensitive to modulations of cellular stress pathways, which allowed us to highlight new potential targets for cancer therapy.
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La tumorigenèse défini la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. Après plusieurs mutations génétiques, la cellule normale va acquérir les différentes propriétés de cellules malignes, incluant : une prolifération exacerbée, l’apparition de métastases, l’évasion de la mort cellulaire et de la surveillance des cellules immunitaires, ainsi que des dérégulations métaboliques et épigénétiques. Ces changements augmentent la consommation d’énergie des cellules cancéreuses et génèrent du stress cellulaire qui perturbe l’homéostasie des protéines. Ainsi, les voies de signalisation liées à la protéostase comme la réponse aux protéines mal repliées et le système de dégradation des protéines ubiquitinées par le protéasome sont essentielles au maintien de la balance entre la synthèse et la dégradation des protéines. C’est pourquoi, cibler ces voies de signalisations pour perturber l’homéostasie des protéines et provoquer la mort cellulaire représentent une approche prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies contre le cancer. Dans ce projet, nous avons concentré nos recherches sur des malignités de cellules B, très sensible au déséquilibre au niveau de la synthèse protéique. Notre but est de mettre en évidence de nouvelles cibles pour deux types de cancer différents
: le myélome multiple (MM) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
Le myélome multiple est une malignité plasmocytaire, caractérisée par une gammapathie monoclonale. Les inhibiteurs du protéasome constituent un des traitements de première intention pour le myélome multiple, en raison de la production importance d’immunoglobulines de ces cellules. Cependant, beaucoup de patients deviennent réfractaires ou ne répondent plus à ces traitements. Dans la première partie de ce projet, nous avons découvert que la voie de signalisation DDI2-NRF1 est responsable de l’adaptation des cellules de myélome multiple aux inhibiteurs de protéasome. Ensuite, nous avons observé que la suppression de DDI2 augmente la sensibilité des cellules de Myélome Multiple aux inhibiteurs de protéasome. C’est pourquoi nous en avons conclu que DDI2 pourrait représente une cible valide pour le traitement du Myélome Multiple.
Le lymphome diffus à grandes cellules B est le sous-type le plus courant des lymphomes non hodgkiniens. Une de nos précédentes études a démontré que la branche IRE1-XBP1 de la réponse aux protéines mal repliée est réprimée dans le Lymphome diffus à grandes cellules B de type centre germinal. Dans la seconde partie de ce projet, nous avons mis en évidence que la signalisation de PERK et ATF4 restaure l’expression de IRE1 lors d'un stress du réticulum endoplasmique (RE) prolongé. Finalement, nous avons démontré que l’inhibition pharmacologique de PERK augmente la sensibilité des cellules GCB DLBCL au stress RE soutenu.
En conclusion, ce travail a montré que ces 2 types de tumeurs malignes des cellules B sont très sensibles aux modulations des voies liées stress cellulaire, ce qui nous a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie du cancer.