Cutaneous leishmaniasis is a neglected tropical disease with a prevalence of roughly 12 million people worldwide. It is caused by protozoan parasites of the genus Leishmania and transmitted by the bite of female sandflies of the subfamily Phelbotominae. Its clinical presentation is characterized by the development of an ulcerative lesion but can be highly variable. Neutrophils play an important role in the immunity against leishmaniasis. Upon infection they are massively recruited and infected. Furthermore, they can act as “Trojan Horses”, when apoptotic neutrophils that are phagocytized by macrophages silently transmit parasites into the latter.
Here, we focused on specific roles of neutrophils in leishmaniasis. We show that an effective neutrophil response against Leishmania major (L. major) depends on Toll-like receptor 7 (TLR7) signaling. The absence of this receptor in neutrophils leads to chronic leishmaniasis despite the development of a strong Th1 response in Tlr7-deficient mice. In contrast, activation of TLR7 at the time of infection leads to better disease control. In addition, we were able to show that the absence of TLR7 leads to a differentially regulated gene expression in L. major infected neutrophils.
Furthermore, we demonstrate that the drug susceptibility phenotype of another Leishmania sp, Lesihamania (Viannia) panamensis (L. (V.) p.), modulates neutrophils main effector functions including neutrophil extracellular trap formation, reactive oxygen species production and the expression of extravasation and degranulation markers. In addition, drug resistant L. (V.) p. lines are more able to resist neutrophil mediated parasite killing.
Taken together our data demonstrate the utmost importance of neutrophil response in the control of leishmaniasis and indicates the significance of continued investigation in this field to further improve patient care.
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La leishmanisose cutanée est une maladie tropicale négligée qui a une prévalence mondiale d’environ 12 millions de personnes. Elle est occasionnée par des parasites protozoaires du genre Leishmania et transmise par la piqûre de phlébotomes femelles. La manifestation clinique de la maladie est très variée. Souvent, elle est caractérisée par l’apparition d’une lésion cutanée ulcéreuse. Les neutrophiles jouent un rôle important dans la réponse immunitaire contre la leishmaniose. Ils sont massivement recrutés et infectés lors de la transmission du parasite. De plus, la phagocytose des neutrophiles infectés par des macrophages est une façon pour le parasite d’entrer les macrophages sans activer la réponse anti-inflammatoire connue comme mécanisme du «cheval de Troie». Dans la thèse présente, l’intérêt est mis sur certains rôles spécifiques des neutrophiles dans la leishmaniose.
Premièrement, l’importance du signalement du récepteur de type Toll 7 (TLR7) dans la réponse des neutrophiles contre Leishmania major (L. major) a été démontrée. L’absence du TLR7 dans les neutrophiles cause une chronicisation de la leishmaniose. La stimulation du récepteur, au moment de l’infection avec L. major, résulte en un meilleur contrôle de la maladie. Ceci se produit chez les souris déficientes en TLR7 en dépit du développement d’une réponse de type 1 des cellules T auxiliaires, normalement protective. De plus, les neutrophiles infectés avec L. major ont montré des différences importantes dans l’expression génétique globale en l’absence de TLR7. Dans une deuxième partie, nous avons démontré l’implication du phénotype de la susceptibilité médicamenteuse de Leishmania (Viannia) panamensis dans la régulation des fonctions principales des neutrophiles. De plus, les parasites résistant aux médicaments ont été démontrés plus résistants à l’élimination par les neutrophiles. Ensemble, nos données démontrent l’importance d’une réponse immunitaire adéquate des neutrophiles pour le contrôle de la leishmaniose et indiquent l’importance de la poursuite des investigations dans ce domaine pour améliorer les soins aux patients.