Switzerland is the country with the highest incidence rate of skin squamous cell carcinomas (SCCs) in Europe. However, in research, secs are mostly overlooked because they are well treatable in most cases. Yet, their high prevalence rate makes them a primary public concern. The alarmingly high number of sec induced deaths and the fact that researchers often neglected a search for molecular regulators makes it even more essential to find a cure of skin secs that goes beyond surgical intervention.
Our lab has previously shown that the llgand-activated transcription factors PPARβ/δ promoted UV­ induced skin sec progression. At the same time, PPARβ/δ loss-of-function prevented UV-induced skin response and skin secs in mice. This led us to our current hypothesis that ln human, PPARβ/δ supports the development of skin secs.
With thls project, 1 pursued to (i) lnvestigate if PPARβ/δ inhibition affects cancer hallmark in human skin sec cells in vitro, (ii) investigate the underlying mechanism and (iii) determine the therapeutic potential of PPARβ/δ inhibition in vivo.
I have found that (i) in some cancer cell lines, pharmacological PPARβ/δ inhibition decreases cancer hallmarks in human skin SCC cells in vitro, namely proliferation, migration, invasion and anoikis. ln other cell lines, PPARβ/δ inhibition had no effect compared to the control.
(ii) ln those cells where PPARβ/δ inhibition decreases cancer hallmarks, 1 analysed mRNA expression levels after PPARβ/δ inhibition compared to the control in an unbiased approach using mRNA sequencing. There, 1 observed decreased mRNA levels of genes associated with fatty acid oxidation. With the help of Dr Valentin Barqulssau, 1 could confirm a functional decrease in fatty acid oxidation after PPARl3/6 inhibition compared to the control. When I inhibited fatty acid oxidation in sec cells, it decreased prollferation, migration and anoikis compared to the contrai and therefore mimicked the effects of PPARβ/δ inhibition. This suggests that the in vitro decrease of cancer hallmarks after PPARβ/δ inhibition might be due to the decrease of fatty acid oxidation. Furthermore, PPARβ/δ inhibition increased cytotoxicity of human natural killer cells towards human sec cell lines compared to the contrai in vitro, suggesting that PPARj3/o inhibition affects tumour development on, both, a cell-autonomous level and regulates the tumour-microenvironment and its anti-tumour immunity.
(lii) ln an sec xenograft mouse model, 1 was surprised to observe an increase in tumour growth after treatment with the PPARβ/δ inhlbitor. These results are contrary to what I have expected based on the previous in vitro experiments because the in vitro results suggest that PPARβ/δ would decrease in tumour growth.
Overall, the role of PPARβ/δ in skin sec development is not yet clear, and it seems patient-specific whether PPARβ/δ inhibition has a beneficial outcome on tumour development or not.
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La Suisse est le pays qui présente le taux d'incidence le plus élevé de carcinomes épidermoïdes cutanés (CSC) en Europe. Cependant, dans la recherche, les CSC sont le plus souvent négligés parce qu'ils sont bien traitables dans la plupart des cas. Leur taux de prévalence élevé en fait toutefois une préoccupation publique majeure. Le nombre élevé de décès dus aux CSC et le fait que les chercheurs négligent souvent la recherche de régulateurs moléculaires rendent encore plus essentielle la recherche d'un traitement des CSC de la peau qui aille au-delà de l'intervention chirurgicale.
Notre laboratoire a précédemment montré que PPARl3/6, un facteur de transcription activé par des ligands, favorisaient la progression des CSC cutanés induits par les UV. Dans le même temps, la perte de fonction de PPARβ/δ a réduit la réponse cutanée induite par les UV et les CSC chez la souris. Cela nous a conduit à notre hypothèse actuelle selon laquelle, chez l'homme, PPARβ/δ favoriserait le développement des CSCs.
Dans le cadre de ce projet, j'ai cherché (i) à déterminer si l'inhibition de PPARβ/δ affecte les caractéristiques du cancer dans des cellules humaines de CSC in vitro, (ii) à étudier le mécanisme sous­ jacent et (iii) à déterminer le potentiel thérapeutique de l'inhibition de PPARβ/δ in vivo.
J'ai découvert que (i) dans certaines lignées de CSCs humaines, l'inhibition pharmacologique de PPARβ/δ diminue les caractéristiques du cancer in vitro par rapport au contrôle, à savoir la prolifération, la migration, l'invasion et l'anoikis. Dans d'autres lignées cellulaires, l'inhibition du PPARβ/δ n'a aucun effet par rapport au contrôle. (ii) Dans les cellules où l'inhibition du PPARβ/δ diminue les caractéristiques du cancer, j'ai analysé les niveaux d'expression de l'ARNm après l'inhibition du PPARβ/δ par rapport au contrôle dans une approche globale en utilisant le séquençage de l'ARNm. J'ai observé une diminution des niveaux d'ARNm des gènes associés à l'oxydation des acides gras. Nous avons confirmé une diminution fonctionnelle de l'oxydation des acides gras après l'inhibition du PPARβ/δ par rapport au contrôle. Lorsque j'ai inhibé l'oxydation des acides gras dans les cellules CSC, cela a diminué la prolifération, la migration et l'anoikis par rapport au contrôle et a imité les effets de l'inhibition du PPARβ/δ. Cela suggère que la diminution in vitro des signes cancéreux après l'inhibition de PPARβ/δ pourrait être due à la diminution de l'oxydation des acides gras. (iii) Dans un modèle de xénogreffe de
cellules de CSC humaines chez la souris, nous avons été surpris d'observer une augmentation de la
croissance tumorale après le traitement par l'inhibiteur de PPARβ/δ. Ces résultats sont contraires à ce que j'attendais sur la base des expériences in vitro précédentes, car les résultats in vitro suggèrent que l'inhibition de PPARβ/δ devrait ralentir la croissance tumorale.
Dans l'ensemble, le rôle de PPARβ/δ dans le développement des CSC de la peau n'est pas encore clair et il semble que l'inhibition de PPARβ/δ ait un effet bénéfique ou non sur le développement des tumeurs en fonction du patient.