Prostate cancer (PCa) is the second most frequent cancer among men. Even though radical prostatectomy, chemotherapy, and radiotherapy are often beneficial in the first place, at the latter time point, they failed due to therapy resistance. Despite extensive studies, the mechanisms underlying therapy resistance in PCa remain poorly understood, and its elucidation is critical for developing improved therapies.
Most chemotherapies applied for PCa have as their main or side effects the establishment of senescence response in cancer cells: an irreversible cell proliferation arrest that dramatically increases the secretory machinery, commonly known as the senescence-associated-secretory phenotype (SASP). The SASP, enriched in either anti-tumoural or pro-tumoural factors depending on the cells' genetic background and the senescence trigger, can cause therapy resistance either by secreting mitogenic factors or dysregulating the immune response.
We found that PCa senescent cancer cells, induced by either Docetaxel or Palbociclib treatment, secrete high levels of the chemoattractant CCL20, the sole ligand of CCR6, a receptor presents on the surface of B lymphocytes. CCL20 recruited B cells to the tumour burden, skewing them toward a plasmacytoid phenotype. These B plasmacytes secrete MZB1, which ultimately is responsible for overgrowth and therapy resistance for PCa. Thus, PCa progression is associated with B plasmacytes' activation and tumour infiltration, ultimately driving therapy resistance. In addition, we identify CXCR4 as a key upstrearn regulator of CCL20, overexpressed by senescent cancer cells. Therefore, by eliminating senescent cells or blocking the secretion of CCL20 by inhibiting CXCR4, through the immunostimulant Plerixafor, we were able to restore pro-senescence therapy efficacy.
This work demonstrates the crosstalk between senescent tumour cells and B lymphocytes as the cause of therapy resistance. PCa is still a major health and social issue and there is still a lack of efficient therapies to contrast B plasmacyte's infiltration and no efficient therapies to restore chemotherapy resistance. New drug therapy cocktails, which take into account the possibility of simultaneously regulating the senescence and immune iesponse, must be developed for the effective casual treatment of PCa.
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Le cancer de la prostate (CaP) est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes. Bien que la prostatectomie radicale, la chimiothérapie et la radiothérapie soient souvent bénéfiques dans un premier temps, à un stade ultérieur, elles échouent en raison d'une résistance à la thérapie. Malgré de nombreuses études, les mécanismes sous-jacents de la résistance à la thérapie dans le CaP restent mal compris et leur élucidation est essentielle pour développer des thérapies plus efficaces.
La plupart des chimiothérapies utilisées pour le CaP ont comme principal effet secondaire l'établissement d'une réponse de sénescence dans les cellules cancéreuses, c'est à dire un arrêt irréversible de la prolifération cellulaire qui augmente considérablement la machinerie sécrétoire, communément appelée phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP, enrichi en facteurs antitumoraux ou pro-tumoraux selon l'arrière-plan génétique des cellules et le déclencheur de la sénescence, peut causer une résistance à la thérapie, soit en sécrétant des facteurs mitogènes, soit en perturbant la réponse immunitaire.
Nous avons constaté que les cellules cancéreuses sénescentes du CaP, altérées par un traitement par Docétaxel ou Palbociclib, sécrètent des niveaux élevés de la chimiokine CCL20, le seul ligand de CCR6, un récepteur présent à la surface des lymphocytes B. CCL20 recrute les lymphocytes B vers la charge tumorale, les orientant vers un phénotype plasmacytoïde. Ces plasmocytes B sécrètent MZB1, qui est responsable de la croissance excessive et de la résistance à la thérapie pour le CaP. Ainsi, la progression du CaP est associée à l'activation des plasmocytes B et à l'infiltration tumorale, entraînant une résistance à la thérapie. De plus, nous avons identifié CXCR4 comme régulateur clé de CCL20, agissant en amont de sa cascade de signalisation. Or, CCL20 est surexprimé par les cellules cancéreuses sénescents. Par conséquent, en éliminant les cellules sénescentes ou en bloquant la sécrétion de CCL20 via inhibition de CXCR4, grâce à l'immunostimulant Plerixafor, nous avons pu restaurer l'efficacité de la thérapie pro-sénescence.
Cette étude démontre l'interaction entre les cellules tumorales sénescentes et les lymphocytes B comme cause de la résistance à la thérapie. Le CaP reste un problème de santé majeur et il est évident que le développement de thérapies efficaces pour contrer l'infiltration des plasmocytes B et restaurer la résistance à la chimiothérapie sont nécessaires. De nouvelles combinaisons de molécules thérapeutiques, qui prennent en compte la possibilité de réguler simultanément la sénescence et la réponse immunitaire, doivent être développées pour améliorer le traitement routinier du CaP.