Bromodomain and extra-terminal tail (BET) proteins have been identified as potential epigenetic targets in different cancers, including glioblastoma (GBM), the most common and malignant primary brain tumor in adults. BET proteins are epigenetic modifier proteins that recognize acetylated lysines on histone tails and promote the signal downstream by linking the histone code to gene transcription.
Differential gene expression profiling of GBM-derived spheres in our laboratory revealed significant downregulation of cancer-relevant genes upon BET inhibitor (BETi) treatment. Interestingly, the O-6-methylguanine-DNA methyltransferase gene (MGMT) was among them. MGMT is a DNA repair enzyme whose function is to remove alkyl-groups from the O6-position of guanine, thereby blunting the treatment effect of alkylating drugs such as temozolomide. Hence, BETi mediated downregulation of MGMT expression may sensitize GBM patients with an unmethylated MGMT promoter to temozolomide treatment, which is part of the current standard of care.
We investigated the effect of BETi on MGMT expression and other clinically relevant DNA damage repair genes involved in GBM, and explored respective underlying mechanisms.
We observed that the use of BETi on GBM lines directly reduced MGMT expression and inhibited its induction, typically observed upon temozolomide treatment. Moreover, we reported that BETi treated GBM cells were significantly more sensitive to temozolomide treatment compared to single-agent therapy.
Therefore, the addition of BET-inhibitors in combination with the current standard of care may improve overall survival of GBM patients with an unmethylated MGMT promoter (about 45% of total GBM cases).
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Les protéines bromodomain and extra-terminal tail (BET) sont une potentielle cible de thérapie épigénétique pour le traitement de divers types de cancers. Parmi les cancers investigués, le glioblastome (GBM) est chez les adultes la tumeur cérébrale primaire la plus commune et la plus maligne.
Les protéines BET sont considérées comme des protéines modifiant l'épigénome. En effet, de par leur capacité à reconnaître les lysines acétylées des résidus de queues d’histone et celle de promouvoir la signalisation transcriptionnelle en aval, elles permettent de tisser un lien entre l’encodage des histones et la transcription des gènes.
Grâce aux études menées par notre laboratoire sur des sphères dérivées de GBM, nous avons pu révéler par profilage d'expression génique différentielle que les inhibiteurs de BET (BETi) peuvent diminuer de manière significative l'expression de gènes liés au cancer. Parmi ceux-ci figure le gène de la O-6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT), qui est une enzyme de réparation de l'ADN dont la fonction est de retirer les groupes alkyles de la position O6 de la guanine, ce qui atténue l'effet thérapeutique des médicaments alkylants tels que le témozolomide. Par conséquent, la réduction de l'expression de MGMT médiée par les BETi pourrait sensibiliser les patients atteints de GBM présentant un promoteur non méthylé de MGMT au traitement par témozolomide, lequel constitue le fondement du traitement standard actuel. Ainsi, nous avons étudié l'effet de BETi sur l'expression de MGMT et d'autres gènes cliniquement pertinents de réparation des dommages de l'ADN impliqués dans les GBM et avons exploré le mécanisme sous-jacent de ce type de composé. Au travers de cette étude, nous avons observé que l'utilisation de BETi sur des lignées cellulaires de GBM réduisait directement l'expression de MGMT et inhibait son induction habituellement observée lors de traitements au témozolomide. De plus, nous constatons que les cellules de GBM traitées par BETi sont significativement plus sensibles au traitement par temozolomide qu'au traitement en monothérapie.
Par conséquent, le recours aux inhibiteurs de BET en association avec le traitement standard actuel pourrait améliorer la survie globale des patients atteints de GBM dont le promoteur MGMT n'est pas méthylé (soit environ 45 % de l'ensemble des cas de GBM).