Short term fasting (STF), defined as a short period (24-48h) of food deprivation, has far-reaching metabolic effects in humans, which can be used in cancer therapy. Through the decrease of serum levels of glucose, insulin and insulin-like growth fac­ tor 1 (IGF-1), STF sensitizes malignant cells to the effect of several chemotherapeutic agents and targeted therapies by hijacking the hallmark drive of cancerous cells to proliferate and by using their inability to adapt to low nutritional input. In contrast, STF protects healthy cells, which can readily adapt by redirecting cellular pathways towards maintenance and repair, highlighting a metabolic Achilles' heel in cancer. In this work, we show that STF sensitizes cancer cells, but not healthy cells, to the ef­ fects of Raf kinases inhibitors and sorafenib, a multi-tyrosine-kinase inhibitor used for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), renal cell carcinoma (RCC) and ad­ vanced forms of thyroid cancers. We further show that this effect is triggered through potent inhibition of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway and inducement of significant and lethal accumulation of reactive oxygen species (ROS) of mitochondrial origin by decreasing aerobic glycolysis and disrupting ROS scavenging cellular mechanisms. Based on these results, we show that co-treating HCC cells with sorafenib and di­ clofenac, a commonly prescribed non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), elic­ its similar results through the pro-oxidative virtues of diclofenac in vitro and in vivo.
In summary, our results present novel and inexpensive strategies to improve the efficacy of Raf inhibitors and sorafenib, which remains the only therapeutic alternative for many patients around the world. Moreover, we emphasize the significant role of cellular oxidative stress in mediating the efficacy of Raf inhibitors and sorafenib against malignancies and showcase taxie ROS accumulation as a valid strategy in cancer therapy.
--
Le jeûne de courte durée (JCD), défini comme une courte période (24-48h) de privation de nourriture, a d'important effets métaboliques chez l'être humain, qui peu­ vent être utilisés dans la thérapie du cancer. A travers une diminution des niveaux de glucose, insuline et de l'insulin-like growth factor 1 (IGF-1), le JCD sensibilise les cellules cancéreuses aux effets de plusieurs agents chémothérapeutiques et thérapies ciblées en détournant la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses, mécanisme fondamental commun à toute tumeur maligne, ainsi qu'en utilisant leur incapacité à s'adapter à un environnement pauvre en nutriments. A l'inverse, le JCD protège les cellules saines, qui peuvent plus facilement s'adapter en redirigeant leur organ­ isation cellulaire vers des voies de maintenance et réparation, mettant en évidence une faiblesse métabolique des processus cancéreux. Dans ce travail, nous montrons que le JCD in vitro sensibilise les cellules cancéreuses, mais pas les cellules saines, aux effets des inhibiteurs de kinases de la famille Raf ainsi qu'à celui du sorafenib, un inhibiteur de tyrosine kinase dont l'utilisation est validée pour le traitement des carcinomes hépatocellulaires (CHC), carcinomes rénaux et cancers de la thyroïde. Nous montrons également que cet effet est déclenché par l'inhibition de la voie cellu­ laire Ras/Raf/MEK/ERK et l'accumulation de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) d'origine mitochondriale provoquée par une diminution de la glycolyse aérobie et une disruption des mécanismes cellulaires anti-oxydatifs. Basé sur ces résultats, nous montrons qu'un co-traitement à base de sorafenib et diclofénac, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) fréquemment prescrit, permet d'obtenir des résultats similaires à travers les vertus pro-oxidative du diclofénac in vitro et in vivo.
En résumé, nos résultats présentent des stratégies nouvelles et peu chères perme­ ttant d'améliorer l'efficacité des inhibiteurs de Raf et du sorafenib, qui reste la seule option thérapeutique pour des millions de personnes à travers le monde. En outre, nous démontrons le rôle significatif du stress oxydatif dans la régulation de l'efficacité des inhibiteurs de Raf et du sorafenib contre le cancer et validons l'accumulation toxique de DRO comme une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement du cancer.