Role of pparß in irradiation mediated intestinal damage

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Etat: Public
Version: Après imprimatur
ID Serval
serval:BIB_E7487D98F65F
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Institution
Titre
Role of pparß in irradiation mediated intestinal damage
Auteur(s)
Oommen S. T.
Directeur(s)
Desvergne B.
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Centre intégratif de génomique, Batiment Genopode, University of Lausanne, UNIL-Sorge, Lausanne, Switzerland. CH-1015
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
11/2011
Genre
These
Langue
anglais
Nombre de pages
192
Notes
Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) belong to the nuclear receptor superfamily of transcription factors. Of the three known PPAR isotypes, PPARβ has been shown to regulate proliferation, apoptosis and differentiation in different tissues. Previous work from our lab have emphasized its role in cell survival and wound healing. In the small intestine, PPARβ is expressed in the intestinal crypts where it is known to regulate the differentiation of the Paneth cells by attenuating the expression of Ihh. Despite its remarkable potential of rapid self-renewal, small intestinal epithelium is sensitive to cytotoxic insults, especially to radiotherapy of cancers in the abdomino-pelvic region. Both acute and chronic exposure of the intestine to irradiation thus can lead to radiation-induced gastrointestinal syndrome. Due to the known protective role of PPARβ in inflammatory context, the aim of this thesis was to directly characterize the role of PPARβ in the molecular response to gamma-irradiation induced intestinal cell damage in a mouse model and in the human HT-29 colon carcinoma cell line. By comparing the effects of irradiation on HT-29 cells that were treated with or without PPARβ ligands, there was no evidence for a protective role of PPARβ. This contrasts with the situation in-vivo, since targeted deletion of PPARβ transiently increased the rate of apoptosis of intestinal stem cells 4hrs after irradiation. Furthermore, 8 days post irradiation, cell death was also increased in the mesenchyme, followed by impaired adhesion of the epithelia to the mesenchyme due to loss of collagen I and III of the extracellular matrix components. PPARβ thus appears to affect the crosstalk between the mesenchyme and the epithelium, consistent with the observed delay in tissue repair at 3.5 days post-irradiation in the PPARβ-/- mice. In cultured HT-29 cells lacking a mesenchymal component, the same crosstalk is unlikely to occur explaining perhaps the apparent discrepancy between our in vivo and in vitro results, if a protective role of PPARβ relies on the crosstalk between epithelia and mesenchyme. Overall, our findings are consistent with a possible involvement of PPARβ in attenuating intestinal tissue damage in conditions of radiotherapy for cancers. The exact molecular mechanism of PPARβ action still warrants further exploration to better understand its physiological role in this regard.
Résumé
Les récepteurs activés proliférateurs de peroxisomes (PPARs) appartiennent à la grande famille des récepteurs nucléaires et ont été impliqué dans plusieurs processus physiologiques. Parmi les trois isotypes PPAR, PPARβ est bien connu pour son rôle dans les décisions déterminant le destin des cellules, notamment dans les processus de prolifération, de différentiation et d'apoptose. Ce rôle a particulièrement été souligné comme protecteur dans les contextes de survie cellulaire et de cicatrisation. Il est fortement exprimé dans l'intestin grêle. Notre groupe a déjà rapporté sa présence importante dans les cryptes duodénales, où se trouvent les cellules souches intestinales. Précédemment, nous avons aussi fait remarquer le rôle de PPARβ dans la differentiation des cellules de Paneth, par la régulation négative de la signalisation Ihh de l'épithélium intestinal. Malgré sa capacité de figurer parmi les tissus du corps qui se régénèrent le plus rapidement, l'épithélium intestinal est particulièrement sensible aux attaques cytotoxiques, surtout celles dues à la radiothérapie des cancers abdomino-pelviens. Cela peut donner lieu à des lésions gastro-intestinal en tant qu'effet indésirable d'une exposition aiguë et chronique à l'irradiation. En raison du rôle protecteur de PPARβ le but de cette étude était de comprendre les voies de signalisation moléculaires régulées par PPARβ qui sont impliquées dans les réponses des cellules intestinales aux dommages causés par l'irradiation.Afin de déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents, un modèle in-vitro d'une lignée cellulaire - HT-29 a été utilisée. Il n'y a cependant pas de preuve d'un effet protecteur de PPARβ dans divers contextes d'endommagement cellulaire testés in-vitro. Ceci contraste avec les observations in-vivo qui indiquent que l'irradiation provoque une létalité supérieure dans les souris PPARβ-/- par rapport aux souris PPARβ+/+, entre autre correlée avec une apoptose augmentée des cellules souches intestinales à 4h après irradiation. En plus, le décès plus important de cellules mésenchymateuses a été observé dans les souris PPARβ-/-, 8 jours après irradiation. Moins nombreuses, ces cellules se sont également détachées de la matrice extracellulaire reliant l'épithélium et le mésenchyme. Nous stipulons qu'in-vivo, PPARβ participe au dialogue entre le mésenchyme et l'épithélium, ce qui est concordant avec le délai observé lors de la réparation tissulaire. Ce dialogue entre l'épithélium et le mésenchyme, n'existe pas de la même manière in-vitro. Il en résulte donc un défaut de réponse mésenchymale médiée par PPARβ, d'où le paradoxe entre les conditions in-vivo et in-vitro.Ces observations indiquent l'implication possible de PPARβ dans les lesions actiniques, en tant que conséquence naturelle de la radiothérapie de patients avec un cancer. Les mécanismes précis de l'action de PPARβ nécessitent une exploration approfondie de son rôle physiologique dans ce contexte.
Mots-clé
Nuclear receptor, Peroxisome proliferator activated receptor(PPAR), Intestine
Création de la notice
17/11/2011 17:21
Dernière modification de la notice
20/08/2019 17:10
Données d'usage