The definition of obesity as a mere ‘excess of fat mass’ belies its complexity. Its quantifica- tion alone is far from trivial and it is now clear that that’s not enough. The heterogeneity present in the ‘obese’ phenotype is not simply a cosmetic variation but an accumulation of profound biological differences caused by the interplay of genetic and environmental factors with substantial implications for a person’s health and well-being. Recognizing this com- plexity has led to the description of many aspects contributing to obesity: establishing their nature, discovering the underlying causes, and understanding their consequences.
Although the study of a complex system through the examination of its parts in isolation is a typical scientific approach, this fails to account for their interdependency and makes it difficult to distinguish the contributions that are specific to each rather than shared among them. By applying principal component analysis, we identified four orthogonal axes of genetically-defined variation in body shape. These independent components arise from distinct genetic bases expressed in different tissues and impact health in separate ways. In particular, this revealed a body mass-neutral component affecting body fat distribution which increased the risk of lipotoxicity-related diseases.
The deleterious consequences of obesity are qualitatively well established but their quan- tification is less trivial. Some have been found to be specific to overweight individuals while others seem to affect everyone. Stratification can provide some indications as to such dif- ferences between groups, but this relies on the definition of an arbitrary threshold and the approximate linearity of the effect within each stratum. Instead, we’ve developed PolyMR, a Mendelian randomization-based method for the inference of non-linear effects through polynomial approximation. We then showed that most effects of obesity-related anthropo- metric traits are strongly non-linear.
Finally, I showed that failing to account for interaction effects with, e.g., sex attenuates and biases the estimated effects. I propose an extension of PolyMR which enables the simultaneous modeling of interaction effects and demonstrate its effectiveness.
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La simplicité de la définition de l’obésité comme «excès de matière grasse» ne fait pas jus- tice à la complexité qu’elle cache. Sa mesure n’est déjà pas aisée et il est désormais clair que ça n’est pas suffisant. L’hétérogénéité présente dans le phenotype communément appelé
«obésité» n’est pas une simple particularité cosmétique, mais l’accumulation d’impor- tantes différences biologiques, résultats des interactions de nombreux facteurs génétiques et environnementaux avec des conséquences considérables pour la santé et le bien-être de la personne. L’acceptation de cette complexité a entrainé l’étude de nombreux aspects de l’obésité, de la description de leur nature à la découverte de leurs causes et conséquences.
Bien que l’étude des systèmes complexes par l’analyse de ses composantes individuels est une approche scientifique typique, elle ne permet pas de tenir compte de leur interdépen- dance et la distinction entre leurs contributions spécifiques ou partagées en est rendue diffi- cile. En appliquant une analyse à composantes principales, nous avons identifié quatre axes orthogonaux de variations à base génétique dans la morphologie du corps. Ces composantes indépendantes sont le résultat de bases génétiques différentes exprimées dans des organes distincts et avec des conséquences spécifiques sur la santé. Nous avons en particulier identifié une composante neutre en terme de masse corporelle, mais affectant la répartition de matière grasse qui augmente les risques de maladies liées à la lipotoxicité.
Les conséquences néfastes de l’obésité sont qualitativement bien démontrées, mais leur quantification est moins aisée. Certaines sont limitées aux personnes en surpoids, alors que d’autres semblent affecter tout le monde proportionnellement. L’analyse stratifiée peut fournir des indications quant aux différences entre les groupes, mais cela nécessite la fixa- tion d’un seuil arbitraire et l’approximation de l’effet dans les deux groupe reste linéaire. Nous avons développé PolyMR, une méthode basée sur la randomisation Mendelienne pour l’inférence d’effets non-linéaires par approximation polynomiale. Nous avons en-
suite montré que la majorité des effets de mesures corporelles liées à l’obésité sont fortement non-linéaires.
Finalement, j’ai montré que de manquer de considérer les interactions des effets avec, par exemple, le sexe peut introduire un biais dans les estimations et une atténuation du signal. Je propose également une extension à PolyMR qui permette d’inclure les interactions dans la modélisation et en démontre l’efficacité.