Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes.

Details

Serval ID
serval:BIB_BC8B6605B25A
Type
Article: article from journal or magazin.
Collection
Publications
Title
Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes.
Journal
Diabetes
Author(s)
Strawbridge R.J., Dupuis J., Prokopenko I., Barker A., Ahlqvist E., Rybin D., Petrie J.R., Travers M.E., Bouatia-Naji N., Dimas A.S., Nica A., Wheeler E., Chen H., Voight B.F., Taneera J., Kanoni S., Peden J.F., Turrini F., Gustafsson S., Zabena C., Almgren P., Barker D.J., Barnes D., Dennison E.M., Eriksson J.G., Eriksson P., Eury E., Folkersen L., Fox C.S., Frayling T.M., Goel A., Gu H.F., Horikoshi M., Isomaa B., Jackson A.U., Jameson K.A., Kajantie E., Kerr-Conte J., Kuulasmaa T., Kuusisto J., Loos R.J., Luan J., Makrilakis K., Manning A.K., Martínez-Larrad M.T., Narisu N., Nastase Mannila M., Ohrvik J., Osmond C., Pascoe L., Payne F., Sayer A.A., Sennblad B., Silveira A., Stancáková A., Stirrups K., Swift A.J., Syvänen A.C., Tuomi T., van 't Hooft F.M., Walker M., Weedon M.N., Xie W., Zethelius B., Ongen H., Mälarstig A., Hopewell J.C., Saleheen D., Chambers J., Parish S., Danesh J., Kooner J., Ostenson C.G., Lind L., Cooper C.C., Serrano-Ríos M., Ferrannini E., Forsen T.J., Clarke R., Franzosi M.G., Seedorf U., Watkins H., Froguel P., Johnson P., Deloukas P., Collins F.S., Laakso M., Dermitzakis E.T., Boehnke M., McCarthy M.I., Wareham N.J., Groop L., Pattou F., Gloyn A.L., Dedoussis G.V., Lyssenko V., Meigs J.B., Barroso I., Watanabe R.M., Ingelsson E., Langenberg C., Hamsten A., Florez J.C.
Working group(s)
DIAGRAM Consortium, GIANT Consortium, MuTHER Consortium, CARDIoGRAM Consortium, C4D Consortium, MAGIC
Contributor(s)
Voight B.F., Scott L.J., Steinthorsdottir V., Morris A.P., Dina C., Welch R.P., Zeggini E., Huth C., Aulchenko Y.S., Thorleifsson G., Mcculloch L.J., Ferreira T., Grallert H., Amin N., Wu G., Willer C.J., Raychaudhuri S., Mccarroll S.A., Langenberg C., Hofmann O.M., Qi L., Segrè A.V., van Hoek M., Navarro P., Ardlie K., Balkau B., Benediktsson R., Bennett A.J., Blagieva R., Boerwinkle E., Bonnycastle L.L., Bengtsson Boström K., Bravenboer B., Bumpstead S., Burtt P., Charpentier G., Chines P.S., Cornelis M., Couper D.J., Crawford G., Doney A.S., Elliott K.S., Elliott A.L., Erdos M.R., Fox C.S., Franklin C.S., Gieger C., Grarup N., Green T., Griffin S., Groves C.J., Guiducci C., Hadjadj S., Hassanali N., Herder C., Isomaa B., Jackson A.U., Johnson P.R., Jørgensen T., Kao W.H., Klopp N., Kong A., Kraft P., Kuusisto J., Lauritzen T., Li M., Lieverse A., Lindgren C.M., Lyssenko V., Marre M., Meitinger T., Midthjell K., Morken M.A., Narisu N., Nilsson P., Owen K.R., Payne F., Perry J.R., Petersen K., Platou C., Proença C., Prokopenko I., Rathmann W., William Rayner N., Robertson N.R., Rocheleau G., Roden M., Sampson M.J., Saxena R., Shields B.M., Shrader P., Sigurdsson G., Sparsø T., Strassburger K., Stringham H.M., Sun Q., Swift A.J., Thorand B., Tichet J., Tuomi T., van Dam R.M., van Haeften T.W., van Herpt T., van Vliet J.V., Bragi Walters G., Weedon M.N., Wijmenga C., Witteman J., Bergman R.N., Cauchi S., Collins F.S., Gloyn A.L., Gyllensten U., Hansen T., Hide W.A., Hitman G.A., Hofman A., Hunter D.J., Hveem K., Laakso M., Mohlke K.L., Morris A.D., Palmer C.N., Pramstaller P.P., Rudan I., Sijbrands E., Stein L.D., Tuomilehto J., Uitterlinden A., Walker M., Wareham N.J., Watanabe R.M., Abecasis G.R., Boehm B.O., Campbell H., Daly M.J., Hattersley A.T., Hu F.B., Meigs J.B., Pankow J.S., Pedersen O., Wichmann E., Barroso I., Florez J.C., Frayling T.M., Groop L., Sladek R., Thorsteinsdottir U., Wilson J.F., Illig T., Froguel P., Stefansson K., Altshuler D., Boehnke M., McCarthy M.I., Speliotes E.K., Willer C.J., Berndt S.I., Monda K.L., Thorleifsson G., Jackson A.U., Allen H.L., Lindgren C.M., Luan J., Mägi R., Randall J.C., Vedantam S., Winkler T.W., Qi L., Workalemahu T., Heid I.M., Steinthorsdottir V., Stringham H.M., Weedon M.N., Wheeler E., Wood A.R., Ferreira T., Weyant R.J., Segrè A.V., Estrada K., Liang L., Nemesh J., Park J.H., Gustafsson S., Kilpeläinen T.O., Yang J., Bouatia-Naji N., Esko T., Feitosa M.F., Kutalik Z., Mangino M., Raychaudhuri S., Scherag A., Smith A.V., Welch R., Zhao J.H., Aben K.K., Absher D.M., Amin N., Dixon A.L., Fisher E., Glazer N.L., Goddard M.E., Heard-Costa N.L., Hoesel V., Hottenga J.J., Johansson Å., Johnson T., Ketkar S., Lamina C., Li S., Moffatt M.F., Myers R.H., Narisu N., Perry J.R., Peters M.J., Preuss M., Ripatti S., Rivadeneira F., Sandholt C., Scott L.J., Timpson N.J., Tyrer J.P., van Wingerden S., Watanabe R.M., White C.C., Wiklund F., Barlassina C., Chasman D.I., Cooper M.N., Jansson J.O., Lawrence R.W., Pellikka N., Prokopenko I., Shi J., Thiering E., Alavere H., Alibrandi M.T., Almgren P., Arnold A.M., Aspelund T., Atwood L.D., Balkau B., Balmforth A.J., Bennett A.J., Ben-Shlomo Y., Bergman R.N., Bergmann S., Biebermann H., Blakemore A.I., Boes T., Bonnycastle L.L., Bornstein S.R., Brown M.J., Buchanan T.A., Busonero F., Campbell H., Cappuccio F.P., Cavalcanti-Proença C., Ida Chen Y.D., Chen C.M., Chines P.S., Clarke R., Coin L., Connell J., Day I.N., den Heijer M., Duan J., Ebrahim S., Elliott P., Elosua R., Eiriksdottir G., Erdos M.R., Eriksson J.G., Facheris M.F., Felix S.B., Fischer-Posovszky P., Folsom A.R., Friedrich N., Freimer N.B., Fu M., Gaget S., Gejman P.V., Geus E.J., Gieger C., Gjesing A.P., Goel A., Goyette P., Grallert H., Grässler J., Greenawalt D.M., Groves C.J., Gudnason V., Guiducci C., Hartikainen A.L., Hassanali N., Hall A.S., Havulinna A.S., Hayward C., Heath A.C., Hengstenberg C., Hicks A.A., Hinney A., Hofman A., Homuth G., Hui J., Igl W., Iribarren C., Isomaa B., Jacobs K.B., Jarick I., Jewell E., John U., Jørgensen T., Jousilahti P., Jula A., Kaakinen M., Kajantie E., Kaplan L.M., Kathiresan S., Kettunen J., Kinnunen L., Knowles J.W., Kolcic I., König I.R., Koskinen S., Kovacs P., Kuusisto J., Kraft P., Kvaløy K., Laitinen J., Lantieri O., Lanzani C., Launer L.J., Lecoeur C., Terho L., Lettre G., Liu J., Lokki M.L., Lorentzon M., Luben R.N., Ludwig B., Manunta P., Marek D., Marre M., Martin N.G., McArdle W.L., McCarthy A., McKnight B., Meitinger T., Melander O., Meyre D., Midthjell K., Montgomery G.W., Morken M.A., Morris A.P., Mulic R., Ngwa J.S., Nelis M., Neville M.J., Nyholt D.R., O'Donnell C.J., O'Rahilly S., Ong K.K., Oostra B., Paré G., Parker A.N., Perola M., Pichler I., Pietiläinen K.H., Platou C.G., Polasek O., Pouta A., Rafelt S., Raitakari O., Rayner N.W., Ridderstråle M., Rief W., Ruokonen A., Robertson N.R., Rzehak P., Salomaa V., Sanders A.R., Sandhu M.S., Sanna S., Saramies J., Savolainen M.J., Scherag S., Schipf S., Schreiber S., Schunkert H., Silander K., Sinisalo J., Siscovick D.S., Smit J.H., Soranzo N., Sovio U., Stephens J., Surakka I., Swift A.J., Tammesoo M.L., Tardif J.C., Teder-Laving M., Teslovich T.M., Thompson J.R., Thomson B., Tönjes A., Tuomi T., van Meurs J.B., van Ommen G.J., Vatin V., Viikari J., Visvikis-Siest S., Vitart V., Vogel C.I., Voight B.F., Waite L.L., Wallaschofski H., Walters G.B., Widen E., Wiegand S., Wild S.H., Willemsen G., Witte D.R., Witteman J.C., Xu J., Zhang Q., Zgaga L., Ziegler A., Zitting P., Beilby J.P., Farooqi I.S., Hebebrand J., Huikuri H.V., James A.L., Kähönen M., Levinson D.F., Macciardi F., Nieminen M.S., Ohlsson C., Palmer L.J., Ridker P.M., Stumvoll M., Beckmann J.S., Boeing H., Boerwinkle E., Dorret I B., Caulfield M.J., Chanock S.J., Collins F.S., Cupples L.A., Smith G.D., Erdmann J., Froguel P., Grönberg H., Gyllensten U., Hall P., Hansen T., Harris T.B., Hattersley A.T., Hayes R.B., Heinrich J., Hu F.B., Hveem K., Illig T., Jarvelin M.R., Kaprio J., Karpe F., Khaw K.T., Kiemeney L.A., Krude H., Laakso M., Lawlor D.A., Metspalu A., Munroe P.B., Ouwehand W.H., Pedersen O., Penninx B.W., Peters A., Pramstaller P.P., Quertermous T., Reinehr T., Rissanen A., Rudan I., Samani N.J., Schwarz P.E., Shuldiner A.R., Spector T.D., Tuomilehto J., Uda M., Uitterlinden A., Valle T.T., Wabitsch M., Waeber G., Wareham N.J., Watkins H., McCarroll S.A., Shaun P., Eric E S., Peter M V., Assimes T.L., Borecki I.B., Deloukas P., Fox C.S., Groop L.C., Haritunians T., Hunter D.J., Kaplan R.C., Mohlke K.L., O'Connell J.R., Peltonen L., Schlessinger D., Strachan D.P., van Duijn C.M., Barroso H., Boehnke M., Stefansson K., North K.E., McCarthy M.I., Hirschhorn J.N., Ingelsson E., Loos R.J., Nica A.C., Parts L., Glass D., Nisbet J., Barrett A., Sekowska M., Travers M., Potter S., Grundberg E., Small K., Hedman Å.K., Bataille V., Bell J.T., Surdulescu G., Dimas A.S., Ingle C., Nestle F.O., di Meglio P., Min J.L., Wilk A., Hammond C.J., Hassanali N., Yang T.P., Montgomery S.B., O'Rahilly S., Lindgren C.M., Zondervan K.T., Soranzo N., Barroso I., Durbin R., Ahmadi K., Deloukas P., McCarthy M.I., Dermitzakis E.T., Spector T.D., Schunkert H., König I.R., Kathiresan S., Reilly M.P., Assimes T.L., Holm H., Preuss M., Stewart A.F., Barbalic M., Gieger C., Absher D., Aherrahrou Z., Allayee H., Altshuler D., Anand S.S., Andersen K., Anderson J.L., Ardissino D., Ball S.G., Balmforth A.J., Barnes T.A., Becker D.M., Becker L.C., Berger K., Bis J.C., Boekholdt S.M., Boerwinkle E., Braund P.S., Brown M.J., Burnett M.S., Buysschaert I., Carlquist J.F., Chen L., Cichon S., Codd V., Davies R.W., Dedoussis G., Dehghan A., Demissie S., Devaney J.M., Diemert P., Do R., Doering A., Eifert S., El Mokhtari N.E., Ellis S.G., Elosua R., Engert J.C., Epstein S.E., de Faire U., Fischer M., Folsom A.R., Freyer J., Gigante B., Girelli D., Gretarsdottir S., Gudnason V., Gulcher J.R., Halperin E., Hammond N., Hazen S.L., Hofman A., Horne B.D., Illig T., Iribarren C., Jones G.T., Jukema J.W., Kaiser M.A., Kaplan L.M., Kastelein J.J., Khaw K.T., Knowles J.W., Kolovou G., Kong A., Laaksonen R., Lambrechts D., Leander K., Lettre G., Li M., Lieb W., Loley C., Lotery A.J., Mannucci P.M., Maouche S., Martinelli N., McKeown P.P., Meisinger C., Meitinger T., Melander O., Merlini P.A., Mooser V., Morgan T., Mühleisen T.W., Muhlestein J.B., Münzel T., Musunuru K., Nahrstaedt J., Nelson C.P., Nöthen M.M., Olivieri O., Patel R.S., Patterson C.C., Peters A., Peyvandi F., Qu L., Quyyumi A.A., Rader D.J., Rallidis L.S., Rice C., Rosendaal F.R., Rubin D., Salomaa V., Sampietro M.L., Sandhu M.S., Schadt E., Schäfer A., Schillert A., Schreiber S., Schrezenmeir J., Schwartz S.M., Siscovick D.S., Sivananthan M., Sivapalaratnam S., Smith A., Smith T.B., Snoep J.D., Soranzo N., Spertus J.A., Stark K., Stirrups K., Stoll M., Tang W.H., Tennstedt S., Thorgeirsson G., Thorleifsson G., Tomaszewski M., Uitterlinden A.G., van Rij A.M., Voight B.F., Wareham N.J., Wells G.A., Wichmann H.E., Wild P.S., Willenborg C., Witteman J.C., Wright B.J., Ye S., Zeller T., Ziegler A., Cambien F., Goodall A.H., Cupples L.A., Quertermous T., März W., Hengstenberg C., Blankenberg S., Ouwehand W.H., Hall A.S., Deloukas P., Thompson J.R., Stefansson K., Roberts R., Thorsteinsdottir U., O'Donnell C.J., McPherson R., Erdmann J., Nilesh J S.
ISSN
1939-327X (Electronic)
ISSN-L
0012-1797
Publication state
Published
Issued date
10/2011
Peer-reviewed
Oui
Volume
60
Number
10
Pages
2624-2634
Language
english
Notes
Publication types: Journal Article ; Research Support, N.I.H., Extramural ; Research Support, Non-U.S. Gov't
Publication Status: ppublish
Abstract
Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired β-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology.
We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ∼2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates.
Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10(-8)). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 × 10(-4)), improved β-cell function (P = 1.1 × 10(-5)), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10(-6)). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets.
We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
Keywords
Adult, Diabetes Mellitus, Type 2/blood, Diabetes Mellitus, Type 2/genetics, Diabetes Mellitus, Type 2/metabolism, Fasting/blood, Female, Genetic Variation, Genome, Human, Genotype, Humans, Insulin/blood, Male, Polymorphism, Single Nucleotide/genetics, Proinsulin/blood
Pubmed
Web of science
Open Access
Yes
Create date
07/12/2011 11:52
Last modification date
02/07/2024 14:25
Usage data