Dietary Restriction (DR), defined as reduced food intake without malnutrition, was first described nearly a century ago to extend lifespan in rats. Since then, DR has been extensively studied, in a multitude of organisms, and evidence supports that DR increases lifespan and confers protection against age-associated diseases such as hypertension, ischemia of the limbs, heart or brain.
Angiogenesis, the formation of new blood vessels by endothelial cells (EC), is crucial for the protection and recovery from blood vessel occlusion. Hypoxia is the best understood pro-angiogenic trigger, but therapies targeting this pathway have largely failed to demonstrate long-term benefits.
Here, we hypothesized that a nutrient-based pathway regulates angiogenesis independent of hypoxia. We found that dietary sulfur amino acid restriction (methionine and cysteine) promoted VEGF expression and capillary growth in skeletal muscle of mice independent of hypoxia or the transcription factor HIF1, instead requiring the amino acid- sensing translation initiation factor eIF2 kinase GCN2 and the transcription factor ATF4. GCN2/ATF4 activation increased cystathionine--lyase expression and pro-angiogenic hydrogen sulfide (H2S) production. In human EC, H2S boosted glycolytic ATP production by inhibiting mitochondrial electron transport, and was required for angiogenesis triggered by amino acid deprivation, exercise or local VEGF overexpression.
H2S is an endogenously produced gas with broad protective effects on the vascular system, and can be measured in blood serum. Using a cohort of patients undergoing vascular surgery (for advanced occlusive disease) and matched healthy patients, we found that healthy patients had the highest serum H2S production. Importantly, among patients that underwent surgery for vascular disease, the percentage of survival in the low H2S (defined as < median) was lower compared to high H2S (defined as > median) suggesting that it may serve as an easily quantified measure with biological significance with regards to vascular health.
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La restriction alimentaire (RA), définie comme une réduction des apports alimentaires sans malnutrition, fut décrite il y a près d'un siècle. Depuis, la RA a été étudiée dans une multitude d'organismes, démontrant que la RA permet d’augmenter l’espérance de vie et de protéger contre les maladies associées à l'âge telles que l'hypertension, l'ischémie cardiaque, cérébrale et des membres inférieurs.
L'angiogenèse, soit la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par les cellules endothéliales (EC), protège et facilite la récupération lors d’une occlusion vasculaire (ischémie). L'hypoxie est le stimulus pro-angiogénique le plus étudié; cependant, les thérapies ciblant cette voie ont à l’heure actuelle largement échouées. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une voie indépendante, nutrio-sensible, pouvait réguler la formation de nouveaux vaisseaux. Nos résultats suggèrent que la restriction d’acides aminés soufrés (méthionine et cystéine) favorise l'expression du factor de croissance vasculaire VEGF et la croissance capillaire in-vivo, indépendamment de l'hypoxie ou de l'HIF1α mais nécessitant la kinase GCN2 et le facteur de transcription ATF4.
L'activation de GCN2/ATF4 augmente l'expression de cystathionine-y-lyase et la production de sulfure d'hydrogène (H2S), connu pour ses propriétés pro-angiogéniques. Dans les EC humaines, le H2S favorise l’angiogenèse en inhibant le transport d'électrons mitochondrials, stimulant la production d'ATP glycolytique.
H2S est un gaz produit de manière endogène avec des effets protecteurs sur le système vasculaire, et peut être mesuré dans le sérum. Dans une cohorte de patients hospitalisés pour une maladie vasculaire occlusive avancée et de patients sains nous avons constaté que les taux sériques d’H2S étaient plus élevés chez les patients sains. De plus, parmi les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour les maladies vasculaires, la survie à 6 et 24 mois était plus élevée chez les patients avec un taux préopératoire élevé d’H2S. En conclusion, nos résultats démontre qu’une RA, via H2S participent à la fonction du système vasculaire et pourrait jouer un rôle majeur dans la survie/ récupération des patients ayant subi un intervention vasculaire.