Introduction
La dysplasie bronchopulmonaire (BPD) est une maladie chronique des poumons se retrouvant chez environs 30% des prématurés nés à moins de 30 semaines d'âge de gestation et se traduisant par un arrêt de la formation alvéolo-capillaire. De nombreux facteurs de risques tels que l'immaturité pulmonaire, la ventilation mécanique, l'oxygénothérapie, la chorioamnionite et le sepsis ont été mis en évidence. De nombreux modèles animaux ont été développés afin d'étudier la pathogenèse exacte de cette maladie. Toutefois aucun model rongeur présentant une immaturité pulmonaire n'a permis pour le moment d'étudier les effets au niveau génomique de ces différents facteurs de risque à long terme. Pour cela, nous avons utilisé un modèle d'intubation atraumatique décrit récemment.
Méthodes
Des ratons mâles ont été attribués de manière aléatoire à 4 différents groupes, à savoir les contrôles (groupe 1), les individus avec une injection de lipopolysaccharides (LPS) afin de mimer un sepsis (groupe 2), les individus avec injection de LPS et ventilation mécanique à 0.21 de Fi02 (groupe 3) et le dernier groupe intégrant plusieurs facteurs de risque, à savoir le LPS, la ventilation mécanique et une Fi02 à 0.6 (groupe 4). 24h avant la ventilation, les ratons âgés de 4 ou 5 jours des groupes 2-3-4 ont reçut une injection de LPS intrapéritonéale et ceux du groupe 1 le même volume de NaCI 0.9%. Au 5ème ou 6ème jours de vie, les ratons des groupes 3-4 ont été ventilés sous anesthésie durant 6h, puis extubés et rendus à leur mère. Parallèlement les individus des groupes 1-2 ont été séparés de leur mère durant 6h. 48h plus tard, les individus ont été sacrifiés avec prélèvement de poumons pour analyse histologique et génomique. Des Gene Arrays ont été effectués avec contrôles des résultats par qPCR et Western Blot.
Résultats
L'analyse des Gene Arrays a permis de mettre en évidence 271 gènes présentant des modifications significatives entre le groupe 1 et 4. Le programme Metacore nous a permis de classifier ces gènes dans six «pathways » à savoir le système immunitaire, la réponse inflammatoire, l'hématopoïèse, la vasodilatation, la régulation du stress oxydatif et le remodelage tissulaire.
Discussion
Le remodelage tissulaire a été mis en évidence comme un des pathways le plus modifié à long terme dans notre modèle. Il est constitué d'un réseau de protéases/antiprotéases tels que matrix-metallo-protéinases-9 (MMP9), MMP12, Tissue-lnhibitor of Metallo-Protéinases-1 (TIMP1) et MMP8. La dérégulation de ce réseau conduit à une augmentation de la destruction de la matrice extracellulaire pulmonaire ainsi que de la membrane basale comme démontrée dans différentes études portant sur l'hyperoxie et la ventilation mécanique. Pour exemple, une souris knock-out pour MMP9 subissant un test d'hyperoxie présente un meilleur taux de survie et des modifications de l'architecture pulmonaire moins importantes qu'une souris wildtype. Une augmentation de MMP8 et MMP9 comme trouvé dans notre étude, a été corrélée chez le nouveau-né avec un besoin de ventilation mécanique prolongé. Dans une autre étude, l'inhibition de MMP8 conduit à une diminution des lésions liées à la ventilation mécanique.
Conclusion et perspectives
La régulation des l'activité des métalloprotéases (MMP) semblent ouvrir la possibilité de nouvelles stratégies afin de protéger les poumons des effets négatifs de la ventilation et de l'hyperoxie. Dans ce cadre MMP 9 et MMP8 et leurs régulateurs semblent être des cibles intéressantes dans la prévention de la BPD