While adaptive immunity relies on major histocompatibility (MHC) molecules for antigen presentation to T lymphocytes, the innate immune system has evolved as first line of defense a diverse set of innate immune receptors. Nucleotide-oligomerization domain-like receptors (NLRs) survey the intracellular milieu for différent types of insults. Upon stimulation, the family member NLRP3 forms a signaling complex, coined "inflammasome", which leads to the production of the inflammatory cytokine IL-ip. This cytokine has been associated with exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, which are emerging inflammatory airway pathologies. Conversely, type I interferons (IFNs) have been reported to be anti-inflammatory.
Here, we aimed at identifying the protective effects of OM-85, a bacterial lysate, used as immunotherapy for airway inflammatory diseases.
Our results showed that OM-85 induced the production of IFN|3. In addition, we found that it modulated inflammasome activity. Therefore, our data identified two novel rôles of OM-85, possibly contributing to its clinical effect.
Interestingly, the NLR family member NLRC5 has recently been reported to regulate the transcription of MHC class I genes by assembling a complex on the so-called "SXY module" found in their promoters. Since our knowledge on human NLRC5 targets is still limited, we set out to identify novel genes transcriptionally regulated by this NLR in humans.
We found a conserved, but atypical SXY consensus sequence in the proximal promoter régions of butyrophilin family members (BTN), BTN3A1-3, which are considered MHC-like molecules and are involved in specifically activating a T cell subset important against selected infections and cancers. Notably, we showed that NLRC5 directly bound to BTN3A1-3 promoters and induced transcription of these genes.
Altogether, this work described the rôle of NLR family members in inducing inflammasomes, whose activity can be modulated by a therapeutic bacterial compound, and in regulating MHC and MHC-like molecules for tuning a tailored immune response.
--
L'immunité adaptative repose sur des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) qui sont essentielles à la présentation d'antigènes aux lymphocytes T. A l'inverse, le système immunitaire inné utilise comme première ligne de défense un ensemble diversifié de récepteurs immunitaires innés. Certains de ces récepteurs, les récepteurs de type NLR, surveillent le milieu intracellulaire contre différents types de pathogènes. En présence de pathogène, le membre de la famille NLRP3 est capable de former un complexe de signalisation, nommé « inflammasome », qui induit la production de la cytokine inflammatoire IL-ip. Cette cytokine a été associée à une exacerbation de l'asthme et à une maladie pulmonaire obstructive chronique; toutes deux pathologies inflammatoires des voies respiratoires émergentes. Inversement, les interférons de type I (IFN) ont été rapportés comme anti-inflammatoires. Ici, nous avons cherché à identifier les effets protecteurs d'OM-85, un lysat bactérien utilisé comme immunothérapie pour les maladies inflammatoires des voies respiratoires. Nos résultats ont montré qu'OM-85 induisait la production d'IFN|3, mais également qu'il pouvait moduler l'activité de l'inflammasome. Par conséquent, nos données ont identifié deux nouveaux rôles pour OM-85, contribuant éventuellement à son effet clinique.
NLRC5, un autre membre de la famille des NLRs, a récemment été découvert comme régulant la transcription des gènes du CMH de classe I. Avec l'aide d'autres protéines, il peut former un complexe sur le soi-disant 'module SXY' trouvé sur le promoteur de ces gènes. Puisque nos connaissances sur les cibles humaines de NLRC5 sont encore limitées, nous avons alors entrepris d'identifier de nouveaux gènes régulés transcriptionellement par ce récepteur chez l'homme. Nous avons trouvé une séquence consensus SXY conservée, mais atypique dans les régions promotrices proximales des membres de la famille butyrophiline (BTN), BTN3A1-3, qui sont considérées comme des molécules de type CMH et impliquées dans l'activation spécifique d'un sous-ensemble de cellules T. Notamment, nous avons montré que NLRC5 pouvait se lier directement aux promoteurs BTN3A1-3 et qu'il pouvait induire la transcription de ces gènes. En résumé, ce travail décrit le rôle des membres de la famille NLR dans l'induction des inflammasomes, dont l'activité peut être modulée par un composé bactérien thérapeutique, et dans la régulation des molécules du CMH et de type CMH pour induire une réponse immunitaire adaptée.