Lactate has been shown to be used as an energy substrate in the brain to maintain neuronal activity. Evidence suggests that lactate also acts on a metabotropic receptor called HCAR1, first described in the adipose tissue. Whether HCAR1 also modulates neuronal circuits is still unclear. In this study, using qRT-PCR, we show that HCAR1 mRNA transcripts are present in the human brain of epileptic patients who underwent resective surgery. In acute brain slices from these patients, pharmacological HCAR1 activation using the non-metabolized agonist 3Cl-HBA decreased the frequency of both spontaneous neuronal Ca2+ spiking and spontaneous excitatory post-synaptic currents (EPSCs). In mouse brains, we found HCAR1 expression in different regions using a fluorescent reporter mouse line and in situ hybridization techniques. In the hippocampus, HCAR1 was mainly present in mossy cells of the dentate gyrus. Mossy cells are key players in the hippocampal excitatory circuitry. Their partial loss is a major hallmark of temporal lobe epilepsy. By using whole-cell patch clamp recordings in both mouse and rat acute slices, we found that HCAR1 activation causes a decrease in excitability, spontaneous EPSCs, and miniature EPSCs frequency of granule cells, the main output of mossy cells. These effects was absent in HCAR1 KO mouse slices, confirming the inhibitory role of the receptor. Overall, we propose that lactate acting on HCAR1 can be considered a neuromodulator decreasing synaptic activity in both human and rodent brains, which makes HCAR1 an attractive target for the treatment of epilepsy.
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Le cerveau est l’organe le plus énergivore et consomme jusqu’à 20% du glucose total alors qu’il ne fait que 2% de la masse totale de notre corps. En plus du glucose, il a été démontré que le lactate est également utilisé comme substrat énergétique dans le cerveau afin de maintenir l'activité neuronale. Alors que le lactate est surtout étudié pour ses propriétés métaboliques, de récentes preuves suggèrent que le lactate agit également sur un récepteur métabotrope appelé HCAR1. Initialement découvert et décrit dans le tissu adipeux, il a récemment été montré qu’il était exprimé dans le cerveau et que son activation menait à la diminution de l’activité neuronale sur des neurones en culture. Cependant, on ne sait toujours pas si HCAR1 module également l’activité neuronale dans des circuits neuronaux conservés. Dans cette étude, en utilisant la qRT- PCR, nous montrons que les produits de la transcription, l'ARNm de HCAR1, sont présents dans le cerveau humain de patients épileptiques ayant subis une chirurgie résective du foyer épileptique. Dans des tranches de cerveau de ces patients, l’activation pharmacologique de HCAR1 par l'agoniste non-métabolisé, appelé 3Cl-HBA, a diminué la fréquence de l’activité neuronale spontanée mesurée à l’aide de l’imagerie calcique, ainsi que la fréquence des courants spontanés excitateurs post-synaptiques (EPSCs). Dans le cerveau des souris, nous avons trouvé l'expression de HCAR1 dans différentes régions en utilisant une lignée de souris transgénique qui exprime une protéine fluorescente rouge sous l’influence du promoteur de HCAR1 et une technique d’hybridation in situ dernière génération. Nous avons constaté une forte présence du récepteur dans l’hippocampe et plus particulièrement au niveau des cellules moussues du gyrus denté. Les cellules moussues sont des actrices clés dans les circuits excitateurs de l'hippocampe. Ces cellules sont potentiellement impliquées dans l’épilepsie sachant que leur perte partielle est une caractéristique majeure de l'épilepsie du lobe temporal. Nous avons donc pour objectif d’évaluer si HCAR1 est capable de créer un effet inhibiteur dans la circuitrie du gyrus denté. En utilisant des enregistrements électrophysiologiques dans des tranches de cerveau de souris et de rat, nous avons démontré que l’activation de HCAR1 engendre une diminution de l'excitabilité, des EPSC spontanés et miniatures des cellules granuleuses, la principale connection des cellules moussues. Ce résultat confirme donc la présence d’HCAR1 sur les cellules moussues. Lorsque nous utilisons des souris HCAR1 KO, c’est-à-dire dépourvues du récepteur, nous n’observons pas d’effet lorsque nous administrons l’agoniste de HCAR1. Dans l'ensemble, nous proposons que le lactate agissant sur HCAR1 puisse être considéré comme un neuromodulateur diminuant l’activité synaptique dans le cerveau des humains et des rongeurs, ce qui fait de HCAR1 une cible intéressante pour le traitement de pathologies comme l’épilepsie.