Bladder cancer (BC) is an aggressive malignancy presenting significant therapeutic challenges, particularly in advanced stages where patient prognosis is poor. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized cancer treatments, yet their efficacy remains limited, with only about 20% of muscle-invasive bladder cancer (MIBC) patients responding to this therapy. This thesis aims to understand and study mechanisms which could enhance immunotherapy efficacy for MIBC stages through three distinct yet interconnected projects, each exploring a different angle of the challenge.
We first focus on identifying blood-based biomarkers to predict ICIs response by using RNA sequencing from blood and tumor samples in a mouse model of MIBC, discovering a CD8+ T cell activation signature associated with effective immunotherapy. This signature shows potential as therapeutic biomarker to guide in making treatment decisions in the clinic.
As a next step, we addressed the need for relevant mouse models of MIBC that accurately reflects the complexity of human pathology to test and study therapeutic strategies. To this end, we developed a traceable orthotopic mouse model of advanced MIBC, created by deleting TP53 and Pten genes and incorporating a bioluminescent marker. This approach offers a tool to precisely monitor tumor growth in live animals, study the process of metastasis and validate future target candidates through gene manipulation.
Lastly, we explored therapy resistance mechanisms, focusing on tumor-associated macrophages (TAMs). We identified a subset of pro-tumor TAMs expressing CXCR4 in advanced stages of BC in a mouse model and in a portion of MIBC patients. Targeting CXCR4 with an inhibitor reduced pro-tumor TAMs and prolonged mouse survival. Combining this inhibitor with a tri-immunotherapy regimen further enhanced anti-tumor effects, indicating the potential of multi-pathway targeting to improve immunotherapy outcomes.
Collectively, these studies pave the way for improved treatment management and understanding of MIBC, offering new hope for patients facing this challenging disease.
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Le cancer de la vessie est une maladie agressive posant des défis thérapeutiques importants pour des stades avancés, où le pronostic est souvent défavorable. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont transformé les traitements du cancer, mais leur efficacité reste limitée, avec environ 20% des patients atteints de cancer de la vessie infiltrant le muscle répondant à cette thérapie. Cette thèse explore des stratégies pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie pour des stades avancé de cancer de la vessie à travers trois projets.
Nous avons d'abord cherché à identifier des biomarqueurs sanguins prédictifs de la réponse à l’immunothérapie en utilisant le séquençage d'ARN sur des échantillons de sang et de tumeur d'un modèle murin de cancer de la vessie, en découvrant une signature d'activation des cellules T CD8+ associée à une immunothérapie efficace. Cette signature montre un potentiel en tant que biomarqueur thérapeutique pour guider les décisions de traitement en clinique.
Ensuite, nous avons répondu au besoin de modèles murins qui reflète la complexité de la pathologie humaine de cancer de la vessie à des stades avancés. Pour ce faire, nous avons développé un modèle orthotopique traçable de cancer de la vessie avancé, en supprimant les gènes TP53 et Pten et en intégrant un marqueur bioluminescent. Cette méthode permet de surveiller précisément la croissance tumorale chez les animaux vivants, d'étudier le processus de métastase et de valider de futurs candidats thérapeutiques via des manipulations génétiques.
Enfin, nous avons exploré les mécanismes de résistance aux thérapies, en nous concentrant sur les macrophages associés aux tumeurs. Nous avons identifié un sous-ensemble de macrophages pro-tumoraux exprimant CXCR4 à des stades avancés dans un modèle murin et chez une partie de patients atteints de cancer de la vessie. Le blocage de CXCR4 avec un inhibiteur a réduit les macrophages pro-tumoraux et prolongé significativement la survie des souris. La combinaison de cet inhibiteur avec un régime de tri-immunothérapie a renforcé les effets anti-tumoraux, soulignant le potentiel du ciblage de multiples voies pour améliorer les résultats de l'immunothérapie.
Dans l’ensemble, ces études ouvrent la voie à une meilleure prise en charge et une meilleure compréhension du cancer de la vessie, offrant de nouveaux espoirs aux patients confrontés à cette maladie complexe.