Plusieurs stratégies ciblant le système immunitaire présentent de bons résultats thérapeutiques dans différentes formes de cancer. Cependant, chez une partie importante des patients, ces traitements ne sont toujours pas efficaces à cause d'un manque d'infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs. Il est donc essentiel de comprendre le mécanisme derrière le recrutement des cellules T dans les tumeurs, pour permettre à un nombre plus important de patients de bénéficier de ces traitements. Pour ce faire, nous avons analysé les données provenant de la banque de donnée TCGA de 472 patients atteints de mélanome. Nous avons séparé les données des patients ayant un fort taux d'infiltration lymphocytaire de celles des patients avec un taux plus faible et nous avons comparé leur profil d'expression génétique. Nous avons identifié une corrélation positive entre les niveaux d'expression d'ARNm de la protéine « mitochondrial uncoupling protein 2 » (UCP2) et les réponses antitumorales spécifiques aux lymphocytes T ainsi qu'une augmentation de la survie des patients. Pour mieux comprendre ce mécanisme, nous avons induit la surexpression de l'UCP2 dans des cellules de mélanome. Nos résultats révèlent que la surexpression de cette protéine altère la composition en cytokines dans le milieu et normalise la néovascularisation tumorale in vivo. Des niveaux d'expression de l'UCP2 importants augmentent également l'infiltration des lymphocytes T CD8+ dans le microenvironnement tumoral (TME) en modifiant la production de CXCL10 dépendante de l'IRF5. De plus, les lymphocytes T CD8+ infiltrants les tumeurs sécrètent la chimiokine CCL5 afin de recruter les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDCl), la sous-population principale de cellules dendritiques (DC) qui activent de façon préférentielle les cellules T CD8+. L'UCP2 déclenche alors une transition pro inflammatoire grâce à l'engagement d'un cycle immunitaire antitumoral dépendant de l'axe cDCl-lymphocyte T CD8+ dans le TME. Etonnamment, nous avons aussi démontré que l'induction de l'expression de l'UCP2 dans des cellules de mélanome par approche génétique ou par l'administration de rosiglitazone, un agoniste PPAR anti-diabétique approuvé par la FDA, permettait de sensibiliser au traitement visant à bloquer PD-1 des mélanomes qui résistaient auparavant à ce type de thérapie. Nos données montrent donc, que cibler l'UCP2 dans des cellules de mélanome pourrait être une stratégie potentielle pour augmenter l'efficacité des réponses antitumorales aux immunothérapies dans les tumeurs non-infiltrées par les lymphocytes T.