Brown adipose tissue (BAT) is a highly specialized tissue that functions to maintain body temperature during cold challenge through non-shivering thermogenesis. Numerous genes and pathways that regulate brown adipocyte biology have now been identified. However, the role of cell cycle regulators in the development and the function of this oxidative fat depot has not been thoroughly studied yet. Cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) is a cell-cycle regulator known to modulate several metabolic processes. This protein is associated to the regulation of oxidative metabolism and now, we aim to determine its role in thermogenesis. Interestingly, Cdk4 inactivation in vivo led to a marked metabolic phenotype in BAT, pointing towards a participation of CDK4 in non- shivering thermogenesis. First, BAT from Cdk4-/- is smaller and exhibits increased mitochondrial number and decreased lipid droplet size. Moreover, the expression of canonical thermogenic genes is increased in the BAT of these animals, which renders them more resistant to cold exposure. Interestingly, sympathetic innervation of BAT is also increased in these mice maintained at room temperature, a condition of low adrenergic activation. Moreover, neurotrophins’ gene expression analysis in Cdk4-/- mice suggested that CDK4 controls neuronal growth in BAT. On the other hand, specific deletion of Cdk4 in BAT has no effect in the regulation of thermogenesis. Overall, our findings demonstrate that CDK4 has a major role in BAT biology and in thermoregulation through the central nervous system.
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Le tissu adipeux brun (BAT) assure la thermogenèse non-frissonnante qui permet le maintien de la température corporelle dans un environnement froid. De nombreux gènes et voies régulant la biologie de l’adipocyte brun ont été découverts jusqu’ici ; cependant, le rôle des régulateurs du cycle cellulaire dans le développement et la fonction de ce tissu adipeux oxydatif n’a jamais été étudié. La protéine cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) est un régulateur du cycle cellulaire connu pour également moduler plusieurs processus métaboliques. CDK4 est associée à la régulation du métabolisme oxydatif et au cours de ce travail, nous avions pour objectif de déterminer sa fonction dans la thermogenèse. In vivo, l’inactivation de Cdk4 (souris Cdk4-/-) induit un phénotype majeur dans le BAT, mettant en évidence le rôle de CDK4 dans la thermogenèse non- frissonnante. Chez ces souris, le BAT est plus petit et contient des gouttelettes lipidiques plus petites et un plus grand nombre de mitochondries. De plus, chez les souris Cdk4-/-, l’expression des gènes thermogéniques est augmentée et rend ces souris plus résistantes au froid. De plus, l’innervation sympathique du BAT est augmentée chez les souris Cdk4-/- élevées à température ambiante, une situation où l’activation adrénergique est limitée; enfin, l'analyse de l'expression des gènes de la famille des neurotrophines suggère que CDK4 contrôle la croissance neuronale dans le BAT. D’autre part, la délétion de Cdk4 spécifiquement dans le BAT n’a pas d’effet sur la régulation de la thermogenèse. En conclusion, nos résultats démontrent que CDK4 joue un rôle majeur dans la biologie du BAT et dans la thermorégulation via le système nerveux central.