Cancer is a pervasive and life-threatening illness that affects people worldwide. Despite significant progress in basic and clinical research that led to the development of new therapeutic options, cancer remains a leading cause of death globally. Cancer progression can be modeled as an evolutionary process driven by the emergence and selection of genomic alterations. Tumors typically display hundreds or even thousands of somatic alterations across their genome. However, only a minor fraction drives and maintains the disease by giving tumor cells a selective advantage. Evolutionarily, these alterations are called selected events or driver alterations. Over the last few decades, significant research efforts have cataloged such driver alterations leveraging cost-effective next-generation genome sequencing of large patient cohorts. Recent studies have shifted towards a systems approach that scrutinizes the combined effects of multiple mutations, rather than individual ones, to comprehend tumor development and progression. Indeed, the benefit derived from a specific alteration is contingent on factors such as the tumor lineage, cellular epigenetic state, and additional alterations. This underscores the existence of an evolutionary interdependence between an alteration and the factors influencing its selection.
In this thesis, I will first introduce cancer evolution from a different lens, focusing on the interdependence among selected alterations, a.k.a. evolutionary dependencies, and the state of the field for what concerns the identification of such interdependencies. Next, I will present the SelectSim algorithm, which I developed to find evolutionary dependencies by estimating co-mutation patterns, i.e., combinations of mutations observed in the same tumor more or less frequently than expected by chance. To robustly identify co-mutation patterns, I curated cancer genomic data and clinical annotations for >100,000 human tumors across multiple tumor types. Using SelecteSim, I could analyze such unprecedented meta-cohort and distill a catalog of reproducible co-mutation patterns across various datasets. I highlight co-mutation events that are lineage-specific, independent, and enriched with metastatic progression. Importantly, I found that co-mutation events are largely absent among somatic mutations in normal tissues, supporting the hypothesis that specific combinations of (rather than individual) oncogenic events are required for tumorigenesis. Lastly, I will present the SelectPortal, a web portal that I developed to aggregate and annotate current knowledge on co-mutation patterns and, more generally, epistatic interactions among altered genes in cancer.
With this thesis, I provide an innovative and scalable approach to decode the collective impact of genomic alterations in cancer. Understanding the interplay among distinct modifications in a patient’s tumor will be critical to explaining the diversity of tumor phenotypes, anticipating therapeutic responses, and improving precision medicine approaches.
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Le cancer est une maladie omniprésente et potentiellement mortelle qui touche les personnes du monde entier. Malgré des progrès significatifs dans la recherche fondamentale et clinique qui ont conduit au développement de nouvelles options thérapeutiques, le cancer demeure l’une des principales causes de décès à l’échelle mondiale. La progression du cancer peut être modélisée comme un processus évolutif entraîné par l’émergence et la sélection d’altérations génomiques. Les tumeurs présentent généralement des centaines, voire des milliers, d’altérations somatiques à travers leur génome. Cependant, seule une fraction minime contribue à l’évolution et au maintien de la maladie en conférant aux cellules tumorales un avantage sélectif. Évolutionnairement, ces altérations sont appelées événements sélectionnés ou altérations conductrices. Au cours des dernières décennies, d’importants efforts de recherche ont répertorié de telles altérations conductrices en tirant parti du séquençage du génome de nouvelle génération, rentable, de grandes cohortes de patients. Des études récentes se sont orientées vers une approche systémique qui examine les effets combinés de plusieurs mutations, plutôt que de mutations individuelles, pour comprendre le développement et la progression tumorale. En effet, le bénéfice tiré d’une altération spécifique dépend de facteurs tels que la lignée tumorale, l’état épigénétique cellulaire et les altérations supplémentaires. Cela souligne l’existence d’une interdépendance évolutive entre une altération et les facteurs influençant sa sélection.
Dans cette thèse, je commencerai par introduire l’évolution du cancer sous un angle différent, en mettant l’accent sur l’interdépendance entre les altérations sélectionnées, également appelées
dépendances évolutives, et l’état des lieux en ce qui concerne l’identification de telles inter dépendances. Ensuite, je présenterai l’algorithme SelectSim, que j’ai développé pour trouver les dépendances évolutives en estimant les motifs de co-mutation, c’est-à-dire les combinaisons de mutations observées dans la même tumeur plus, ou moins, fréquemment que prévu par hasard. Pour identifier
de manière robuste les motifs de co-mutation, j’ai compilé des données génomiques sur le cancer et des annotations cliniques pour plus de 100 000 tumeurs humaines de différents types. En utilisant SelectSim, j’ai pu analyser cette méta-cohorte sans précédent et élaborer un catalogue de motifs de co-mutation reproductibles dans divers ensembles de données. Je mets en évidence des événements de co-mutation spécifiques à la lignée, indépendants, et enrichis en progression métastatique. Notamment, j’ai constaté que les événements de co-mutation sont largement absents parmi les mutations somatiques dans les tissus normaux, soutenant l’hypothèse selon laquelle des combinaisons spécifiques d’événements oncogènes (plutôt que des événements individuels) sont nécessaires pour la tumorigenèse. Enfin, je présenterai SelectPortal, un portail web que j’ai développé pour agréger et annoter les connaissances actuelles sur les motifs de co-mutation et, plus généralement, les interactions épistatiques entre les gènes altérés dans le cancer.
Avec cette thèse, je propose une approche novatrice et évolutive pour décoder l’impact collectif des altérations génomiques dans le cancer. Comprendre l’interaction entre les modifications distinctes dans la tumeur d’un patient sera crucial pour expliquer la diversité des phénotypes tumoraux, anacticiper les réponses thérapeutiques et améliorer les approches en médecine de précision.