Mechanisms of Tumour Infiltration and Rétention by CD8+ T Lymphocytes in Melanoma

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ID Serval
serval:BIB_BC0B74E7485B
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Institution
Titre
Mechanisms of Tumour Infiltration and Rétention by CD8+ T Lymphocytes in Melanoma
Auteur(s)
MURRAY Timothy
Directeur(s)
Speiser Daniel, Fuertes Marraco Silvia
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Adresse
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne
SUISSE

Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2017
Langue
anglais
Résumé
T lymphocytes are a critical component of the adaptive immune system. Efficient T cell- mediated immunity against microbial infection and cancer requires exquisitely regulated migratory patterns, which allow T cells to specifically infiltrate peripheral tissues such as skin, gut, and lung. It has been repeatedly shown that T cell infiltration of solid tumours is an important correlate of clinical outcome. Thus, a better understanding of the molecular mechanisms of tumour infiltration is essential for the development of effective cancer immunotherapy.
In this thesis, we first examined the homing receptor profile of tumour-specific CD8' T cells derived from the blood of vaccinated melanoma patients. The panel of analytes comprised members of the selectin, selectin-ligand, chemokine receptor, and integrin families. We observed positive associations between clinical outcome and the expression of two analytes, P-selectin ligands, and the integrin, VLA-1. When we analysed CD8+ T cells derived from resected tumour métastasés in various tissues, we consistendy observed high expression of VLA-1. Therefore, we chose to further investigate the rôle of VLA-1 in a mouse model of melanoma. We report that VLA-1 -expressing CD8+ T cells differentiate within subcutaneous melanoma within two weeks, and that these cells are highly activated and exhibit strong effector fonctions. Systemic treatment of tumour-bearing mice with VLA-1 fonction-blocking monoclonal antibodies led to faster tumour progression, further confirming the rôle of VLA-1 in tumour infiltration by T cells.
The recent discovery-of tissue-resident memory T cells highhghts the need for investigation of tissue-derived, rather than blood-derived immune cells in humans. As a second project, we used the skin chamber assay, a little-used technique for the isolation of immune cells from human skin, to characterise the lymphocytic and myeloid cell infiltrate from healthy, inflamed, and microbiota-depleted skin. Our data provide interesting insight into mechanisms of T cell homing to skin under homeostatic or inflamed conditions. Moreover, we established a collaboration with Professer Gilliet (Dermatology, CHUV) in which the unique contributions of neutrophils and plasmacytoid dendritic cells to skin wound heahng were further elucidated.
Altogether, this thesis demonstrates with various techniques, in both murine and human systems, the importance of tissue-resident immune cell fonction in solid tissue, with respect to tumour growth and wound heahng.
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Les lymphocytes T sont des composants clés du système immunitaire adaptatif. Pour que la réponse immunitaire à médiation cellulaire soit efficace, il est essentiel que l'expression des marqueurs de migration, permettant aux lymphocytes T d'infiltrer spécifiquement les tissus périphériques tels que la peau, les intestins ou les poumons, soient parfaitement régulés. Plusieurs études ont montré une étroite corrélation entre la capacité des lymphocytes T à infiltrer les tumeurs solides et la survie des patients. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l'infiltration tumorale est essentielle au développement d'une immunothérapie efficace contre le cancer.
Nous avons ici caractérisé les marqueurs de tropisme des lymphocytes T CD81" spécifiquement dirigés contre les tumeurs, issus de sang de patients atteints de mélanome après vaccination thérapeutique. Ces marqueurs appartiennent à plusieurs familles, soitent les sélectines, les ligands aux sélectines, les récepteurs aux chémokines, ou les intégrines. Nous avons observé que l'issue clinique corrèle positivement d'une part avec l'expression de l'intégrine VLA-1, et d'autre part avec l'expression des ligands spécifiques de la sélectine P. Une forte expression de VLA-1 a été observée à la surface des lymphocytes T CD8+ issus de métastases tumorales provenant de divers tissus. Par conséquence, nous avons choisi d'approfondir l'étude du rôle de VLA-1 dans un modèle mutin de mélanome sous-cutané. Dans ce contexte, les lymphocytes T CD8+ intra- tumoraux expriment VLA-1 après deux semaines et se caractérisent par une forte activation et capacité à sécréter des cytokines inflammatoires. L'administration systémique d'anticorps monoclonaux bloquants la fonction de VLA-1 a accéléré la progression tumorale dans ce modèle murin. Ces résultats confirment le rôle de VLA-1 dans l'infiltration tumorale par les lymphocytes
Chez l'homme des lymphocytes T mémoires résidants dans les tissus ont récemment été découverts, soulignant la nécessité d'étudier les cellules immunitaires dérivées des tissus plutôt que celles dérivées du sang. Nous avons donc isolé des cellules immunitaires de la peau humaine par le test de la chambre cutanée, une technique rarement utilisée, afin de caractériser l'in filtrat lymphocytaire et myéloïde de peau saine, enflammée ou déplétée de son microbiote. Nos données livrent un aperçu intéressant des mécanismes de migration des lymphocytes T au niveau de la peau, dans des conditions homéostatiques ou d'inflammation. De plus, dans le cadre d'une collaboration nous avons eu l'opportunité d'étudier la contribution des neutrophiles et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la guérison des plaies cutanées.

Création de la notice
02/05/2017 10:31
Dernière modification de la notice
20/08/2019 15:30
Données d'usage