It is generally assumed that recurrent mutations within a given cancer driver gene elicit similar drug responses. Cancer genome studies have identified recurrent but divergent missense mutations affecting the substrate‐recognition domain of the ubiquitin ligase adaptor SPOP in 5‐10 % of endometrial and prostate cancer patients. Several studies have described prostate cancer‐associated SPOP mutations and identified a subset of proteins implicated in tumorigenesis (e.g. TRIM24, DEK), while the endometrial cancer‐associated mutations remain to date poorly characterized. More importantly, the therapeutic implications of both types of mutations remain incompletely understood. Here we analyzed changes in the ubiquitin landscape induced by endometrial cancer SPOP mutations and identified BRD2, BRD3 and BRD4 proteins (BETs) as SPOP–CUL3 substrates. We found that endometrial cancer–associated SPOP mutants preferentially degrade these proteins and the resulting reduction of their levels sensitized cancer cells to BET inhibitors in vitro and in vivo using xenograft tumor models. Conversely, prostate cancer–specific SPOP mutations resulted in impaired binding and degradation of BETs, promoting their resistance to pharmacologic inhibition. These results uncover an oncogenomics paradox, whereby mutations mapping to the same domain evoke opposing drug susceptibilities. Specifically, we provide a molecular rationale for the use of BET inhibitors to treat patients with endometrial but not prostate cancer who harbor SPOP mutations.
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Les mutations récurrentes dans un même gène initiateur de cancer présentent généralement des similarités en terme de réponses thérapeutiques. Grâce aux récentes avancées technologiques, les bases de données génomiques ont permis d’identifier des mutations récurrentes dans le gène SPOP chez 5 à 10% des patients atteints du cancer de la prostate et de l’endomètre. Bien que ces mutations soient trouvées au sein du même domaine de liaison au substrat, chaque altération est spécifique à son type de cancer. La protéine SPOP est une enzyme appartenant à la famille des E3s ligases du système d’ubiquitination permettant le turn‐over de certaines protéines. Ce mécanisme post‐traductionnelle a pour principale fonction la reconnaissance ‐ grâce aux enzymes E3s ‐ et la dégradation de la protéine ainsi marquée via le complexe protéolytique du protéasome. Les mutations SPOP chez les patients atteints du cancer de la prostate ont largement été étudiées, et plusieurs protéines ayant un rôle dans la tumorigenèse ont été identifiées (e.g. TRIM24, DEK). Les mutations trouvées au sein du cancer de l’endomètre ont quant à elles été très peu caractérisées. Mais surtout, les implications thérapeutiques de ces différentes mutations demeurent encore assez méconnues. Nous avons donc analysé les changements dans le profil d’ubiquitination induits par les mutations spécifiques au cancer de l’endomètre et avons identifié les protéines BRD2, BRD3 et BRD4 (BETs) comme étant des substrats du complexe SPOP‐E3 ligase. Ces protéines sont préférentiellement dégradées par les mutations endomètre‐spécifiques et leur diminution permet par la suite une réponse thérapeutique plus élevés des cellules cancéreuses traitées avec des molécules inhibitrices des BETs (BET‐i). A l’inverse, les mutations du gène SPOP spécifiques au cancer de la prostate altèrent leur liaison au BETs. Leur dégradation devient alors non fonctionnelle et amène à une augmentation des BETs, qui à long terme favorise leur résistance aux BET‐
i. Ces résultats mettent donc en lumière un paradoxe en oncogénomique, où des mutations se produisant au sein du même domaine, induisent une réponse opposée en terme de traitement thérapeutique. Plus précisément, notre étude fournit un rationnel moléculaire pour l’utilisation des BET‐i, déjà présent dans plusieurs essais cliniques pour certains types de cancer. Les mutations du gène SPOP peuvent ainsi être utilisées comme biomarqueurs et donc permettre de traiter les patients arborant des mutations SPOP spécifiques au cancer de l’endomètre et non pas celles spécifiques au cancer de la prostate.