Persistent exposure to antigen renders T cells exhausted. The molecular mechanisms regulating exhaustion are thought to be shared in infection and cancer, despite apparent differences in their microenvironments. We discovered that the NFAT family member NFAT5 was highly expressed in exhausted CD8 T cells during chronic infection and tumor development. NFAT5 deletion resulted in higher a accumulation of tumor-specific CD8 T cells that expressed lower levels of TOX and PD-1 and produced more cytokines, particularly among progenitor exhausted T cells. The observed changes in the phenotype of exhausted T cells upon NFAT5 KO led to improved tumor control. On the contrary, NFAT5 deletion did not affect chronic infection-induced CD8 T cell exhaustion, emphasizing a tumor-specific role of NFAT5 in CD8 T cells. Overexpressing NFAT5 in tumor-specific T cells resulted in a similar transcriptional profile as NFAT1 CA-RIT overexpressing T cells, along with a comparable delay of tumor control. Mechanistically we found that NFAT5 expression was triggered by NaCl- and KCl- induced hyperosmolarity in vitro and was TCR-driven in vivo. Finally, we discovered that hyperosmolarity was required for NFAT5 activity in vitro, consistent with the fact that NFAT5 was only active within the tumor microenvironment but not during chronic infection. Altogether, our data established that NFAT5 is a tumor-specific regulator of CD8 T cell exhaustion.
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L'exposition persistante à l'antigène entraîne l'épuisement des lymphocytes T. On pense que les mécanismes moléculaires régulant l'épuisement sont partagés dans l'infection et le cancer, malgré des différences apparentes dans leurs micro-environnements. Nous avons découvert que le membre de la famille NFAT NFAT5 était fortement exprimé dans les cellules T CD8 épuisées au cours d'une infection chronique et du développement d'une tumeur. La délétion de NFAT5 a amélioré le contrôle des tumeurs en favorisant l'accumulation de cellules T CD8 spécifiques des tumeurs qui exprimaient des niveaux plus faibles de TOX et de PD-1 et produisaient plus de cytokines, en particulier parmi les cellules T épuisées progénitrices. À l'inverse, la délétion de NFAT5 n'a pas eu d'effet sur l'épuisement des cellules T CD8 induit par une infection chronique, ce qui souligne le rôle spécifique de NFAT5 dans les cellules T CD8. La surexpression de NFAT5 dans les cellules T spécifiques des tumeurs a entraîné un profil transcriptionnel similaire à celui des cellules T surexprimant NFAT1 CA-RIT et un retard similaire du contrôle de la tumeur. Sur le plan mécanique, nous avons constaté que l'expression de NFAT5 était déclenchée par l'hyperosmolarité induite par le NaCl et le KCl in vitro et qu'elle dépendait du TCR in vivo. Enfin, nous avons remarqué que l'hyperosmolarité était nécessaire à l'activité de NFAT5 in vitro, ce qui est cohérent avec le fait que NFAT5 n'était actif qu'au sein des tumeurs, mais pas pendant l'infection chronique. Dans l'ensemble, nos données ont établi que NFAT5 est un régulateur spécifique des tumeurs de l'épuisement des cellules T CD8.