The TNF family ligands BAFF, APRIL and their heteromers regulate maturation and survival of B cells. BAFF and APRIL share the receptors TACI and BCMA. BAFF additionally binds to BAFFR, while APRIL binds to proteoglycans. Belimumab is an anti-BAFF antibody approved for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE), while the decoy receptor atacicept (TACI), developed to treat SLE and IgA nephropathy, targets both BAFF and APRIL. We combined genetic and pharmacological approaches to identify APRIL-BCMA, APRIL- TACI, and BAFF-TACI as three redundant pairs of ligand-receptor interactions involved in the maintenance of mouse plasma cells in the bone marrow and IgA-secreting cells in the gut. The existence of yet-to-be characterized IgG-producing cells, which do not require TACI and BCMA, and could be BAFF- and APRIL-independent, is also suggested.
The most active form of BAFF is an ordered, capsid-like 60-mer structure. Unlike belimumab, atacicept can block the 60-mer. We found that adult human serum irreversibly dissociated BAFF 60-mer into 3-mer, explaining why BAFF 60-mer had never been identified in vivo. In cord blood, where BAFF levels were higher, and the dissociating activity was lower than in adult serum, a high molecular weight form of BAFF, with some attributes of BAFF 60-mer, was consistently detected. The nature of the 60-mer-dissociating activity of adult serum and the possible function of the high molecular weight form of BAFF in fetuses remain to be investigated. We next characterized that atacicept administered in healthy subjects or SLE patients bound and accumulated BAFF and BAFF/APRIL heteromers, but did not accumulate APRIL. The activity and protein levels of endogenous APRIL in the human circulation were further studied. We concluded that most of the APRIL present in serum is released by activated platelets after blood sampling, suggesting a possible implication of APRIL in coagulation. In addition, we found that the most frequently used commercial ELISA for human APRIL measures a form of APRIL unable to bind TACI and BCMA. Low levels of this non- conventional form of APRIL, “nc-APRIL”, correlated with a bad prognosis in patients diagnosed with atherosclerotic plaque in a 12-year follow-up study. Mechanistically, APRIL binds the negatively charged heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) in arteries, which may limit retention of low-density lipoproteins (LDLs) in the subendothelial area and delay atherosclerosis progression.
These studies extend our knowledge on the redundant role of BAFF and APRIL for plasma cell survival, and open new research areas for the role of two forms of APRIL in platelet biology and cardiovascular diseases.
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BAFF, APRIL et leurs hétéromères régulent la maturation et la survie des cellules B en liant les récepteurs TACI et BCMA. BAFF lie également BAFFR, tandis qu'APRIL se lie aux protéoglycans. Belimumab est un anticorps anti-BAFF approuvé pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LED), tandis qu’atacicept (TACI soluble), un récepteur soluble destiné à traiter le LED et la néphropathie à IgA, cible à la fois BAFF et APRIL.
Nos approches génétiques et pharmacologiques identifient trois paires de ligand-récepteur fonctionnelles pour les plasmocytes de souris dans la moelle osseuse et l'intestin: APRIL- BCMA, APRIL-TACI et BAFF-TACI. L'existence de cellules productrices d'IgG qui ne dépendent ni de TACI ni de BCMA, et peut-être pas non plus de BAFF et d'APRIL, est également suggérée.
La forme la plus active de BAFF est un 60-mer de structure bien définie. Atacicept bloque le 60-mer bien plus efficacement que belimumab. Nous avons constaté que le sérum humain adulte dissocie irréversiblement le BAFF 60-mer en 3-mer, expliquant pourquoi le BAFF 60- mer n'avait jamais été identifié in vivo. Dans le sang ombilical où les niveaux de BAFF sont plus élevés et l'activité dissociative plus faible que dans le sérum adulte, on trouve une forme de poids moléculaire élevé de BAFF dotée de plusieurs attributs du BAFF 60-mer. La dissociation des 60-mer chez l’adulte et la fonction du BAFF de haut poids moléculaire chez les fœtus restent à étudier. Nous avons ensuite déterminé que l'atacicept administré à l’être humain se sature de BAFF et d’hétéromères BAFF/APRIL, sans accumuler d’APRIL. L’étude de l’origine d’APRIL nous a alors appris que la majorité d’APRIL dans le sérum humain provient de l’activation des plaquettes sanguines activées après le prélèvement sanguin, suggérant une implication possible de l'APRIL dans la coagulation. En outre, nous avons constaté que l'ELISA commercial le plus fréquemment utilisé pour mesurer l'APRIL humain reconnaît une forme jusqu’alors inconnue et non conventionnelle d'APRIL "nc-APRIL", incapable de lier TACI et BCMA mais qui corrèle fortement avec un risque plus faible de décès chez les patients diagnostiqués avec une plaque athéromateuse dans une étude avec 12 ans du suivi. Le mécanisme pourrait être qu’en liant les protéoglycans dans les artères, APRIL limite la rétention sous-endothéliale des lipoprotéines de basse densité (LDL), retardant la progression de l'athérosclérose.
Ces études étendent les connaissances sur le rôle de BAFF et d'APRIL pour la survie des plasmocytes, et ouvrent un nouveau domaine de recherche sur le rôle de deux formes d'APRIL dans la biologie des plaquettes et les maladies cardiovasculaires.