The 600kb 16p11.2 CNVs (breakpoints 4–5, 29.6-30.2 Mb-Hg19) are among the most frequent genetic risk factors for neurodevelopmental and psychiatric conditions: A 10-fold enrichment of deletions and duplications is observed in autism cohorts and a 10-fold enrichment of duplications in schizophrenia cohorts. Previous studies demonstrated “mirror” effects of both CNVs on body mass index and head circumference (deletion>control>duplication). However, the large global effect of brain size and the sample size of the two previous neuroimaging studies limited the interpretation of the analyses on regional brain structures, any estimate of the effect size, and the generalizability of the results across different ascertainments of the patients.
In the first part of my Ph.D., I analyze structural magnetic resonance imaging (MRI) on 78 deletion carriers, 71 duplication carriers, and 212 controls. I show that both CNVs affect in a “mirror” way the volume and the cortical surface of the insula (Cohen’s d>1), whilst other brain regions are preferentially altered in either the deletion carriers (calcarine cortex and superior, middle, transverse temporal gyri, Cohen’s d>1) or the duplication carriers (caudate and hippocampus, Cohen’s d of 0.5 to 1). Results are generalizable across scanning sites, computational methods, age, sex, ascertainment for psychiatric disorders. They partially overlap with results of meta-analyses performed across psychiatric disorders.
In the second part, I characterize the developmental trajectory of global brain metrics and regional brain structures in the 16p11.2 CNV carriers. I adapt a previously published longitudinal pipeline and normalizing method, derived from 339 typically developing individuals aged from 4.5 to 20 years old. From this population of reference, I Z-score our cross-sectional 16p11.2 dataset and show that all the brain alterations in the 16p11.2 carriers are already present at 4.5 years old and follow parallel trajectories to the controls.
In summary, my results suggest that brain alterations, present in childhood and stable across adolescence and adulthood, are related to the risk conferred by the 16p11.2 CNVs, regardless of the carriers’ symptoms. Additional factors are therefore likely required for the development of psychiatric disorders. I highlight the relevance of studying genetic risk factors and mechanisms as a complement to groups defined by behavioral criteria. Further studies comparing multiple CNVs and monogenic conditions, from the earliest age, are required to understand the onset of neuroanatomical alterations and their overlap between different genetic risk factors for neurodevelopmental disorders.
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Les variations en nombre de copies (CNV), au locus 16p11.2 et d’une taille d’600kb (points de cassure 4–5, 29.6-30.2 Mb-Hg19) représentent un des facteurs de risque génétique les plus fréquents parmi les troubles psychiatriques : 10% d’enrichissement en délétion et duplication pour les troubles du spectre autistique, 10% d’enrichissement en duplication pour la schizophrénie. Les effets « miroirs » des deux CNVs sur l’indice de masse corporelle et le périmètre cranien ont déjà été démontrés (délétion>contrôle>duplication). Cependant, les différences en taille de cerveau et les échantillons des deux précédentes études de neuro- imagerie ont limité les analyses des régions cérébrales, l’estimation de la taille des effets, et la généralisation des résultats selon les modes de recrutement des patients.
Dans cette thèse, j’analyse les images par résonance magnétique (IRM) de 78 porteurs de la délétion, 71 porteurs de la duplication et 212 participants contrôles. Je montre que les deux CNVs sont associées à des différences « en miroir » du volume et de la surface corticale de l’insula (Cohen’s d>1), tandis que le cortex calcarin, les gyri temporaux supérieur, moyen et transverse sont préférentiellement altérés par la délétion (Cohen’s d>1), les noyaux caudés et l’hippocampe sont préférentiellement altérés par la duplication (0.5<Cohen’s d<1). Les résultats sont généralisables à travers les differents sites d’IRM, les méthodes d’analyse computationnelle, les âges, les sexes et les divers diagnostiques psychiatriques des patients. Les résultats chevauchent partiellement ceux d’une méta-analyse sur plusieurs diagnostiques psychiatriques. Dans un second temps, je caractérise la trajectoire développementale de ces différences cérébrales. J’adapte un pipeline longitunal et une méthode de normalisation déjà publiés, construits à partir de 339 participants contrôles de 4.5 à 20 ans. Je calcule des Z-scores pour nos données transversales et montre que les différences cérébrales liées aux CNVs sont déjà présentes à 4.5 ans, avec les mêmes tailles d’effet et une trajectoire parallèle aux contrôles. En résumé, mes résultats suggèrent que les différences cérébrales, présentes dans la jeune enfance et stables à l’adolescence et l’âge adulte, sont liées au risque conféré par les CNVs en 16p11.2, quelque soient les symptômes. Des facteurs additionnels sont probablement nécessaires pour le développement de maladies psychiatriques. Je montre la pertinence d’étudier les facteurs de risque génétiques en complément des groupes de patients définis sur des critères comportementaux. Des études comparant diverses conditions génétiques, dès la naissance, sont nécessaires pour comprendre le début et le chevauchement des différences neuro-anatomiques observées pour différents facteurs de risque génétiques.