Rôle of the transcription factor MAF in controlling Treg-Thl7 balance during gut homeostasis maintenance

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ID Serval
serval:BIB_99C81376C156
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Institution
Titre
Rôle of the transcription factor MAF in controlling Treg-Thl7 balance during gut homeostasis maintenance
Auteur(s)
IMBRATTA Claire
Directeur(s)
Speiser Daniel
Codirecteur(s)
Verdeil Grégory
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2018
Langue
anglais
Résumé
The maintenance of homeostasis in the gut is a major challenge for the immune system. Here we demonstrate that the transcription factor c-MAF plays a central rôle in T cells for the prévention of gastro-intestinal inflammation. Conditional KO mice lacking c-MAF in ail T cells develop spontaneous late-onset colitis, correlating with a dysregulated regulatory T cell (Treg)- Thl7 balance. While the proportion of FOXP3+RORyt+ Tregs decreases, FOXP3+RORyt" Tregs and Thl7 cells accumulate in the colon. Furthermore, IL-10 production is largely impaired in those mice. Additionally, we observe that FOXP3+Tregs lacking c-MAF do not suppress colon inflammation in RAG1 KO mice transferred with naïve CD4+ T cells. Strikingly, and despite the same dysregulated Treg-Thl7 balance than mice lacking c-MAF in ail T cells, FOXP3+ spécifié conditional KO mice for c-MAF do not develop colitis and demonstrate normal levels of IL-10 in their colon. Showing that one of the cellular sources of IL-10 are Thl7 cells, we suggest that c-MAF+Thl7 cells might counterbalance the déficit of IL-10 production related to FOXP3+ Tregs thus maintaining homeostasis in the colon of these mice. We conclude that c-MAF is critically involved in gut immunoregulatory processes by controlling the balance between Tregs and Thl7 cells either at the level of their differentiation or/and through the modulation of their fonctions.
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Situées à l'interface entre l'organisme et l'environnement extérieur, les muqueuses constituent une barrière physique face à l'invasion de potentiels pathogènes. Elles sont équipées d'un système immunitaire hautement efficace, constitué d'une diversité de cellules spécialisées. De manière opposée, les muqueuses doivent être capables de tolérer, c'est-à-dire de restreindre la réponse immunitaire à certains types de composés inoffensifs, comme ceux provenant de notre alimentation ou de la flore commensale. Cette mis s ion primordiale à notre survie est notamment opérée par des cellules appelées lymphocytes T CD4+ régulateurs (Tregs). Cette thèse a eu pour but d'étudier les facteurs requis au maintien de la tolérance intestinale par les cellules immunitaires. Pour ce faire nous avons généré un modèle de souris déficient pour le gène Maf codant le facteur de transcription c-MAF dans tous les lymphocytes T. De manière surprenante ces souris développent une sévère inflammation du colon associée à une perte importante de poids. Une analyse plus approfondie a permis d'observer une dérégulation au sein des Tregs. En effet, le sous-type de Tregs 'RORyt+', connu pour être le plus abondant et le plus efficace dans le colon, est quasi-inexistant en l'absence de c-MAF. Les Tregs 'RORyt"', bien que largement représentés présentent un défaut de fonction reflété par l'absence de production de la cytokine immunosuppressive IL-10. Ainsi le gène Maf est nécessaire au développement et à la fonction des différentes populations de Tregs régulant l'homéostasie du colon. De manière à mieux comprendre le rôle de c-MAF, nous avons généré un second modèle de souris dans lequel Maf est inactivé uniquement dans les Tregs. Étonnamment, ces souris ne montrent aucun signe de colite ni de perte de poids, bien qu'un déséquilibre de la balance Treg soit observé. Cela nous a laissé penser que l'ablation de c-MAF dans d'autres lymphocytes T présents dans le premier modèle joue un rôle dans le développement de l'inflammation. Plus particulièrement, nous avons identifié la population de lymphocytes T CD4+ Thl7 comme étant dysfonctionnelle due à son incapacité à produire la même molécule IL-10 en l'absence de c- MAF. Par conséquent, l'expression du gène Maf dans les lymphocytes T CD4+est nécessaire à l'établissement de leurs fonctions régulatrices.
Ainsi, nos travaux ont permis d'identifier le gène Maf comme un des acteurs fondamentaux de la régulation immunitaire intestinale.

Création de la notice
01/03/2019 12:01
Dernière modification de la notice
20/08/2019 15:01
Données d'usage