Studying of host-pathogen interactions to develop new Helicobacter pylori therapies and prevent adverse consequences of its eradication.

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Etat: Public
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Licence: Non spécifiée
ID Serval
serval:BIB_8D192FBA924F
Type
Thèse: thèse de doctorat.
Collection
Publications
Institution
Titre
Studying of host-pathogen interactions to develop new Helicobacter pylori therapies and prevent adverse consequences of its eradication.
Auteur⸱e⸱s
VAILLANT Laurie
Directeur⸱rice⸱s
VELIN Dominique
Détails de l'institution
Université de Lausanne, Faculté de biologie et médecine
Statut éditorial
Acceptée
Date de publication
2021
Langue
anglais
Résumé
Helicobacter pylori (Hp) colonizes the human gastric mucosa with a high worldwide prevalence. Currently, Hp is eradicated by the use of antibiotics. However, elevated antibiotic resistance suggests new therapeutic strategies need to be envisioned. One promising approach is the prophylactic vaccination. Pre-clinical and clinical data show that a urease- based vaccine is efficient in decreasing Hp infection through the mobilization of T helper (Th) and their associated immune effectors cells. Among them Th17 cells and eosinophils have been identified.
In our studies, we demonstrate that GM-CSF+ IL-17+ Th17 cells accumulate in the stomach mucosa of Hp infected mice during the vaccine-induced reduction of Hp infection. Then, we provide evidence that vaccinated GM-CSF deficient mice only modestly reduce Hp infection. Conversely, we observe that an increase in GM-CSF availability reduces Hp burden in chronically infected mice. Finally, we show that GM-CSF, by acting on gastric epithelial cells, promotes the production of βdefensin3, which exhibits Hp bactericidal activities. In parallel, we confirm that activated eosinophils infiltrate the gastric mucosa during vaccine -induced reduction of Hp infection. However, the absence of eosinophils does not decrease the efficacy of our Hp vaccine in vivo. Indeed, vaccinated eosinophils deficient mice, display a lower Hp colonization compared to their eosinophil sufficient counterparts. Although the vaccine induces similar urease-specific humoral and Th responses in both eosinophil sufficient and defi cient mice, a decreased production of anti-inflammatory cytokines, such as IL-10, TGFβ, and calgranulin B, was specifically observed in eosinophil depleted mice.
Taken together, we demonstrate a key role of GM-CSF, most probably originating from Th17 cells, in the vaccine-induced reduction of Hp infection. In addition, our results suggest that gastric eosinophils maintain an anti-inflammatory environment, thus sustaining chronic Hp infection. Because eosinophils are one of the main immune effectors mobilize d by Th2 responses and that GM-CSF originates from Th17 cells, our studies strongly suggest that the formulation of an Hp vaccine needs to include an adjuvant thatpreferentially primes Hp-specific Th17 responses.
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Helicobacter pylori (Hp) est une bactérie colonisant la muqueuse gastrique avec une haute prévalence mondiale. Le traitement de l’infection par Hp requiert l’usage de plusieurs antibiotiques. Malheureusement, l’augmentation croissante de la résistance à ces antibiotiques suggère que de nouveaux traitements doivent être développés. Parmi les solutions envisagées, la vaccination prophylactique retient particulièrement l’attention et semble prometteuse. En effet, des études précliniques et cliniques ont démontré qu’un vaccin à base d’uréase (exprimée à la surface de Hp) diminue efficacement la charge bactérienne. En effet, cette vaccination induit la mobilisation des cellules Th ainsi que de leurs cellules effectrices associées. Parmi elles, les cellules Th17 et les éosinophiles ont été identifiés.
Dans nos études, nous avons démontré que les cellules Th17 GM-CSF+ IL-17+ s’accumulent dans la muqueuse gastrique des souris infectées avec Hp grâce à la vaccination. En parallèle, la vaccination de souris déficientes en GM-CSF n’induit qu’une modeste réduction de l’infection. De plus, lors d’une supplémentation en GM-CSF, l’infection à Hp est diminuée chez les souris infectées chroniquement. Enfin, nous avons démontré que le GM-CSF stimule les cellules épithéliales et induit la production du peptide antimicrobien βdefensine3 possédant des propriétés antibactériennes contre Hp.
En parallèle, nous avons confirmé que des éosinophiles activés infiltrent la muqueuse gastrique lors de l’élimination de Hp grâce à la vaccination. Cependant, l’ablation des éosinophiles ne diminue pas l’efficacité de la vaccination. Au contraire, les souris vaccinées éliminent mieux l’infection en l’absence d’éosinophiles. Nous avons également observé que la réponse humorale spécifique à l’uréase et les réponses Th ne varient pas avec la présence ou non d’éosinophiles. Cependant, nous avons observé une augmentation des cytokines anti- inflammatoires comme l’IL-10, le TGFβ et la calgranuline B lorsque les souris ne possèdent pas d’éosinophiles.
En conclusion, nous avons démontré que le GM-CSF, probablement issu des cellules Th17, a un rôle important dans l’élimination médiée par la vaccination de l’infection avec Hp. De plus, nos résultats suggèrent que les éosinophiles présents dans la muqueuse gastrique maintiennent un environnement anti-inflammatoire propice à l’établissement d’une infection chronique. Sachant que les éosinophiles sont les principales cellules effectrices mobilisées lors d’une réponse immunitaire de type Th2, et que le GM-CSF provient des cellules Th17, nos études suggèrent que la formulation d’un vaccin contre Hp devrait privilégier un adjuvant qui stimule une réponse spécifique contre Hp de type Th17.
Création de la notice
03/11/2021 11:48
Dernière modification de la notice
12/11/2021 7:11
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