Lactate is a metabolite produced in ail cells of the brain including neurons and glia. Among glial cells, astrocytes have emerged as active players in brain energy metabolism. In particular, astrocytes respond to glutamatergic activation by increasing the rate of glucose utilization and the release of lactate, a metabolic substrate that can support neuronal energy demands. In addition to its rôle as a neuronal energy substrate, growing evidence supports a rôle for lactate as a signaling molecule involved in synaptic plasticity. On the basis of this observation and on the fact that clinical and basic research studies have shown that major depression and chronic stress are associated with altérations in structural and functional plasticity, we investigated the rôle of lactate as a potential novel antidepressant.
In this study, we show that peripheral administration of L-lactate produces antidepressant-like effects in the forced swim test, a behavioral paradigm that responds to acute antidepressant treatment. In addition, chronic administration of L-lactate induces antidepressant-like effects in two animal models of depression that respond to chronic but not acute antidepressant treatment including the open-space forced swim test and the corticosterone model of depression. In particular, chronic administration of L-lactate partially restores mobility in the open-space forced swim test and completely reverses the corticosterone-induced anhedonia-like behavior. These antidepressant effects of L-lactate are not reproduced by the enantiomer D-lactate and do not resuit from changes in locomotor activity and muscle strength.
Characterization of the mechanisms underlying the antidepressant-like effects of L- lactate has revealed that these effects are associated with increases in hippocampal L- lactate concentrations and with changes in phosphorylation levels of signaling proteins involved in the response to classical antidepressant treatment. In addition, the chronic antidepressant-like effects of L-lactate are accompanied by changes in the expression of target genes implicated in serotonin receptor trafficking, astrocyte functions, neurogenesis, NO synthesis and cAMP signaling.
Collectively, these studies identify a previously unrecognized action of L-lactate by which acute and chronic peripheral administration of L-lactate produces antidepressant-like behavioral responses. Further elucidation of the mechanisms
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Le lactate est un métabolite produit par toutes les cellules du cerveau dont les neurones et les cellules gliales. Parmi les cellules gliales, les astrocytes jouent un rôle important dans le métabolisme énergétique cérébral. En particulier, les astrocytes répondent à l'activation glutamatergique en augmentant l'utilisation de glucose et la libération de lactate, qui constitue un substrat métabolique important pour satisfaire la demande énergétique neuronale. En plus de son rôle de substrat énergétique, un nombre croissant d'évidences montre que le lactate joue un rôle de molécule de signalisation dans la plasticité synaptique. Sur la base de cette observation ainsi que des études cliniques et précliniques qui ont montré des altérations de la plasticité structurale et fonctionnelle dans le stress et la dépression, nous avons décidé d'étudier le rôle du lactate comme antidépresseur.
Au cours de cette étude, nous avons observé qu'une administration périphérique de L- lactatë produit des effets antidépresseurs dans le test de la nage forcée, un paradigme comportemental qui répond à un traitement aigu par les antidépresseurs. De plus, nous avons mis en évidence que l'administration chronique de lactate induit des effets antidépresseurs dans deux modèles animaux de depression qui ne répondent qu'au traitement chronique par les antidépresseurs, à savoir le test de la nage forcée en espace ouvert et le modèle de dépression induit par la corticosterone. Plus précisément, nous avons observé que l'administration chronique de L-lactate rétablit partiellement la mobilité dans le test de la nage forcée en espace ouvert et inverse le comportement anhédonique induit par le traitement à la corticosterone. Par ailleurs, les effets antidépresseurs du L-lactate ne sont pas reproduits par l'énantiomère D-Lactate et ne résultent pas de changements de l'activité locomotrice ou de la force musculaire. L'étude des mécanismes qui sous-tendent les effets antidépresseurs du L-lactate ont révélé que ces effets sont associés d'une part à une augmentation de la concentration de lactate dans l'hippocampe et d'autre part à des changements du niveau de phosphorylation de protéines de signalisation qui sont impliquées dans la réponse aux antidépresseurs classiques. Par ailleurs, les effets antidépresseurs induits par l'administration chronique de L-lactate s'accompagnent de changements de l'expression de gènes impliqués dans le trafic des récepteurs sérotoninergiques, les fonctions astrocytaires, la neurogenèse, la synthèse de l'oxyde nitrique et la voie de signalisation de l'AMPc.
En conclusion, cette étude a permis de mettre en évidence une nouvelle fonction du L- lactate, grâce à laquelle le L-lactate induit des effets antidépresseurs lorsqu'il est administré de manière aiguë ou chronique. La mise en évidence des mécanismes qui sous-tendent les effets antidépresseurs du L-lactate devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la dépression.